消化管生理機能の小児特性解析に基づく薬物吸収動態予測とその小児製剤設計への応用

基于儿科胃肠生理特征分析的药物吸收动力学预测及其在儿科制剂设计中的应用

基本信息

批准号：
21J12535
负责人：
鈴木悟
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、前年度に構築した新規薬物吸収動態予測モデルにより消化管内水分動態変動が及ぼす薬物吸収への影響に関する定量的解析と消化管水分動態に対する浸透圧の影響のモデル化および小児特性解析を試みた。前年度に構築した新規モデルを用いた解析より、薬物吸収に対する水分動態変動の影響は、その膜透過性に応じて異なることが示された。しかし、機能性タンパク質の基質薬物の場合は、非線形性を示す投与量範囲においては、薬物の膜透過性にかかわらず、水分動態変動の影響を受けることが示された。次に、消化管内水分動態の制御因子として浸透圧に着目し、消化管内水分量に及ぼす浸透圧の影響のモデル化を目的として、非吸収性化合物（FD-4）および標識水（[3H]water）を用いたラットin situ実験により、各浸透圧に調製したmannitol溶液を用いて、見掛けおよび真の水分吸収/分泌挙動を経時的に定量評価した。得られた結果に基づいて、経時的な浸透圧変動に依存した水分吸収/分泌を考慮することで、浸透圧に起因した消化管内水分変動のモデル化に成功した。一方、小児における浸透圧の感受性が成人と同様であるかは不明である。そこで、溶液浸透圧が消化管水分量に及ぼす影響について小児-成人間の比較検討を試みた。FD-4を含む精製水および高張mannitol溶液を用い、小児および成人モデルとして3週齢および8週齢ラット消化管における水分量をin situ実験により評価した。その結果、精製水および高張mannitol溶液を投与した際、8週齢ラットに比べ3週齢ラットにおいて高い水分吸収性および分泌性が示され、浸透圧に対する感受性には年齢差があることが示唆された。以上、本検討により得られた知見を統合した数理モデルを用いることで、今後、シロップ剤を含めた小児製剤設計の最適化に貢献できるものと期待される。

今年，我们将尝试定量分析胃肠道水动力学变化对药物吸收的影响，建立渗透压对胃肠道水动力学影响的模型，并利用之前构建的新的药物吸收动力学预测模型来分析儿科特征。年。使用前一年构建的新模型进行分析表明，水动力学变化对药物吸收的影响因膜渗透性而异。然而，就功能性蛋白质底物药物而言，研究表明，在呈现非线性的剂量范围内，无论药物的膜渗透性如何，它都会受到水动力学变化的影响。接下来，我们关注渗透压作为胃肠道水动力学的控制因素，旨在模拟渗透压对胃肠道水含量的影响，随着时间的推移定量评估表观和真实的水吸收/分泌行为。在使用水的大鼠原位实验中使用在不同渗透压下制备的甘露醇溶液）。基于所获得的结果，我们通过考虑水分吸收/分泌依赖于渗透压随时间的变化，成功地模拟了渗透压引起的胃肠道水分变化。另一方面，尚不清楚儿童的渗透压敏感性是否与成人相似。因此，我们试图比较溶液渗透压对儿童和成人胃肠道含水量的影响。使用纯化水和含有FD-4的高渗甘露醇溶液，通过原位实验评估了3周龄和8周龄大鼠作为儿科和成人模型的胃肠道中的含水量。结果，当给予纯净水和高渗甘露醇溶液时，3周龄的大鼠比8周龄的大鼠表现出更高的水吸收和分泌，表明对渗透压的敏感性存在年龄差异。预计使用整合通过本研究获得的知识的数学模型将有助于未来儿科药品设计（包括糖浆）的优化。