新規エピゲノム修飾薬のB細胞リンパ腫に対する奏効予測モデルの確立とその治療応用

新型表观基因组修饰药物对B细胞淋巴瘤反应的预测模型的建立及其治疗应用

基本信息

批准号：
21K08392
负责人：
錦織桃子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08392/
关键词：
B細胞リンパ腫 EZH2 EZH2阻害薬悪性リンパ腫エピゲノム

项目摘要

EZH2阻害薬は再発難治性濾胞性リンパ腫に用いられる新規のエピゲノム修飾薬であり、EZH2の高発現によって抑制されている様々な標的遺伝子の発現を回復させる作用を持つ。本研究ではEZH2阻害薬の未知の作用機序を解明し、本薬剤の新たな治療対象および最適な使用法を見出すことを目指している。これまでの研究の中で、EZH2阻害薬はB細胞と周囲の免疫微小環境の関係性を変化させる作用を持つことが示唆されたことから、複数のB細胞リンパ腫において、EZH2阻害薬によって生じる遺伝子発現変化をmRNAシークエンスを用いて網羅的に解析した。EZH2阻害薬により発現が有意に上昇する遺伝子群の中で、免疫修飾作用を持つ特定の分子の発現を上昇させることに着目し、細胞の共培養の実験やサイトカイン産生実験などにより、その分子の発現が上昇する意義を調べた。その分子はT細胞やNK細胞を動員し、活性化を促す作用があることを見出している。これまでの研究により、EZH2がB細胞リンパ腫の遺伝子発現を大幅に改変し、周囲の免疫細胞との関係性を変化させることが明らかになっている。さらに、ホジキンリンパ腫における腫瘍細胞であるHodgkin/Reed-Sternberg(H/RS)細胞は、多くの場合B細胞に起源を持つことが知られているが、B細胞とは全く遺伝子発現パターンが異なり、免疫細胞の豊富な腫瘍微小環境を持つ。我々は、B細胞リンパ腫におけるEZH2阻害薬処理により誘導される遺伝子群と、H/RS細胞で高発現が報告されている遺伝子群に有意な相関がみられることをGene set enrichment analysis (GSEA)で見出しており、それぞれのエピゲノム修飾のメカニズムを明らかにする実験に現在取り組んでいる。

EZH2抑制剂是用于治疗复发难治性滤泡性淋巴瘤的新型表观基因组修饰药物，具有恢复因EZH2高表达而抑制的多种靶基因表达的作用。在本研究中，我们旨在阐明EZH2抑制剂的未知作用机制，并发现该药物的新治疗靶点和最佳用途。先前的研究表明EZH2抑制剂具有改变B细胞与周围免疫微环境之间关系的作用，并利用mRNA测序全面分析了表达变化。在EZH2抑制剂表达显着增加的基因中，我们重点关注增加具有免疫调节作用的特定分子的表达，并进行了细胞共培养实验和细胞因子产生实验，研究了表达增加的意义。研究发现，该分子具有募集T细胞和NK细胞并促进其活化的作用。先前的研究表明，EZH2 显着改变 B 细胞淋巴瘤的基因表达，改变它们与周围免疫细胞的关系。此外，霍奇金淋巴瘤中的肿瘤细胞霍奇金/里德-斯滕伯格（H/RS）细胞通常起源于B细胞，但其基因表达模式与肿瘤微环境中的B细胞完全不同。富含免疫细胞。通过基因集富集分析（GSEA），我们发现 B 细胞淋巴瘤中 EZH2 抑制剂治疗诱导的基因与据报道在 H/RS 细胞中高表达的基因之间存在显着相关性，我们目前正在进行实验来阐明。每个表观基因组修饰的机制。