Investigation of the mechanism of atopic dermatitis based on the association between antimicrobial peptide LL-37 and autophagy

基于抗菌肽LL-37与自噬的关系探讨特应性皮炎的机制

• 批准号: 21K08309
• 负责人: ニヨンサバ フランソワ
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08309/
• 关键词: 抗菌ペプチド; オートファジー; アトピー性皮膚炎; バリア機能; ケラチノサイト; 皮膚感染症

アトピー性皮膚炎（AD）の病態においては遺伝的要因や環境要因の関与が示唆されているが、その発症の推移の詳細は未だに解明されていない。また、ADの十分に有効な治療法はまだ確立されていない。ADの皮膚では抗菌ペプチド発現制御異常と角質層／タイトジャンクション（TJ）バリア機能の破綻が認められるが、この問題に対して、私は抗菌ペプチドであるLL-37が皮膚TJバリア機能を向上することを発見した。オートファジーとADの関係を示すエビデンスの例として、ADで発現が低下する角化マーカーが、オートファジー欠損マウスにおいても同様に減少する。このように皮膚の恒常性維持やAD病態におけるオートファジーの重要性が示唆されているが、LL-37誘導性オートファジーと皮膚バリア機能との関連性、そして抗菌ペプチドとオートファジーの相互作用に係る報告がない。本研究では、「LL-37を介したオートファジー活性化による皮膚バリア機能の向上」という構図の解明を目的とする。その結果、LL-37がヒトケラチノサイトにおいてオートファジーを促進することがわかった。また、LL-37によって活性化されたオートファジーは、P2X7受容体、AMPK/ULK1経路によって制御されることを確認した。さらに、LL-37はｍTORやMAPK経路を介してオートファジーを制御していることも分かった。興味深いことに、オートファジーが欠損したケラチノサイトや、オートファジーの阻害剤で3次元培養皮膚モデルでは、LL-37によって増強していたTJ蛋白質の分布や皮膚バリア機能が抑制された。以上の結果から、LL-37がオートファジーを介して皮膚バリア機能を調節していると示唆された。本研究より、LL-37はオートファジーを促進することで、ADなどの皮膚バリア機能低下疾患に対する新規治療法へ応用できると期待される。本研究成果が学術雑誌に掲載された。

遗传和环境因素被认为与特应性皮炎（AD）的病理学有关，但其发病的细节尚未阐明。此外，尚未建立足够有效的AD治疗方法。在 AD 皮肤中，观察到抗菌肽表达的异常调节和角质层/紧密连接 (TJ) 屏障功能的破坏。为了解决这个问题，我认为抗菌肽 LL-37 可以改善皮肤 TJ 屏障功能。那。作为显示自噬与 AD 之间关系的证据的一个例子，在 AD 中表达减少的角化标记物在自噬缺陷小鼠中也同样减少。自噬在维持皮肤稳态和AD病理中的重要性已被提出，但LL-37诱导的自噬与皮肤屏障功能之间的关系以及抗菌肽与自噬之间的相互作用尚不清楚。本研究的目的是阐明“通过LL-37介导的自噬激活改善皮肤屏障功能”的概念。结果表明，LL-37 促进人角质形成细胞的自噬。我们还证实，LL-37 激活的自噬受到 P2X7 受体和 AMPK/ULK1 通路的调节。此外，还发现 LL-37 通过 mTOR 和 MAPK 途径调节自噬。有趣的是，在自噬缺陷的角质形成细胞和用自噬抑制剂处理的三维培养皮肤模型中，LL-37 增强的 TJ 蛋白分布和皮肤屏障功能受到抑制。这些结果表明 LL-37 通过自噬调节皮肤屏障功能。这项研究表明，LL-37 可通过促进自噬来应用于皮肤屏障功能受损疾病（例如 AD）的新疗法。这项研究的结果发表在学术期刊上。

项目成果

LL-37 activates autophagy associated with TJ barrier via P2X7/MAPK/mTOR pathways

LL-37 通过 P2X7/MAPK/mTOR 途径激活与 TJ 屏障相关的自噬

• 发表时间: 2021
• 作者: Ikutama R;Peng G;Umehara Y;Okumura K;Ogawa H;Ikeda S;Niyonsaba F
• 通讯作者: Niyonsaba F

Cathelicidin LL-37 Activates Human Keratinocyte Autophagy through the P2X7, Mechanistic Target of Rapamycin, and MAPK Pathways

• DOI: 10.1016/j.jid.2022.10.020
• 发表时间: 2023-04-17
• 期刊: JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY
• 影响因子: 6.5
• 作者: Ikutama，Risa;Peng，Ge;Niyonsba，Francosis
• 通讯作者: Niyonsba，Francosis

Antimicrobial peptide human-β-defensin-3 attenuates atopic dermatitis symptoms through activation of autophagy and aryl hydrocarbon receptor signaling pathway

抗菌肽 human-β-defensin-3 通过激活自噬和芳基碳氢化合物受体信号通路减轻特应性皮炎症状

• 发表时间: 2022
• 作者: Peng G;Tsukamoto S;Umehara Y;Okumura K;Ogawa H;Ikeda S;Niyonsaba F
• 通讯作者: Niyonsaba F

表皮角化細胞におけるLL-37とオートファジーの関係

LL-37与表皮角质形成细胞自噬的关系

• 发表时间: 2021
• 作者: 生玉 梨紗;彭 戈;梅原 芳恵;奥村 康;小川 秀興;池田 志斈;ニヨンサバ フランソワ
• 通讯作者: ニヨンサバ フランソワ

Antimicrobial peptide human-β-defensin-3-induced autophagy alleviates atopic dermatitis-like symptoms

抗菌肽人β-防御素3诱导的自噬减轻特应性皮炎样症状

• 发表时间: 2022
• 作者: Peng G;Tsukamoto S;UmeharaY， Okumura K;Ogawa H;Ikeda S;Niyonsaba F
• 通讯作者: Niyonsaba F