巣状糸球体硬化症発症におけるポドサイト特異的遺伝子CRB2の機能解明

阐明足细胞特异性基因 CRB2 在局灶性肾小球硬化发展中的功能

基本信息

批准号：
21K08255
负责人：
片山鑑
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Mie University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)は難治性疾患であり、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群を呈することが多い。成人発症FSGSの約5%はポドサイトの単一遺伝子異常が原因である遺伝性FSGSと判明している。本研究の目的は、Crb2遺伝子のFSGS発症に関する役割を、生前と生後にそれぞれポドサイト特異的Crb2をノックアウトマウスを作製して解明することである。初年度では、生前にポドサイト特異的にCrb2をノックアウトしたマウスモデル（生前マウスモデル）でのデータを国際英文誌に論文公表した。生前マウスモデルでは、2ヶ月齢で高度のアルブミン尿と血尿を呈し、6ヶ月齢で糸球体硬化指数や尿細管間質線維化指数が有意に上昇することや透過型電子顕微鏡で足突起の癒合を有意に認め、各種ポドサイト関連タンパクの発現低下を認めた。ヒト培養ポドサイトでもCRB2をノックアウトすると、アポトーシスを引き起こしやすいことを同定した。本年度では、生後にポドサイト特異的にCrb2遺伝子をノックアウトしたマウスが生前マウスモデルと同様に陰性コントロールマウスと比較して、4ヶ月齢（腹腔内投与2ヶ月後）の時点で高度のアルブミン尿と血尿を呈するだけでなく、6ヶ月齢（腹腔内投与4ヶ月後）と10ヶ月齢（腹腔内投与8ヶ月後）の時点で糸球体硬化指数や尿細管間質線維化指数が有意に上昇することや透過型電子顕微鏡で足突起の癒合を有意に認めることを同定した。網羅的RNA解析と培養ポドサイトでの形態変化を含めて解析を継続している。

局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）是一种难治性疾病，通常呈现抗类固醇的肾病综合征。发现大约5％的成年FSG被发现是由小核细胞单个基因异常引起的遗传性FSG。这项研究的目的是通过分别在生命前后产生Podocyte特异性CRB2基因敲除小鼠来阐明CRB2基因在FSGS发育中的作用。在第一年，来自鼠标模型（寿命前的鼠标模型）的数据，其中Podocyte特异性在其一生中敲除CRB2的数据发表在《国际英语期刊》上。在产前小鼠的模型中，在2个月大时出现了严重的蛋白尿和血尿，在6个月大时，肾小球硬化性指标和肾小管间质纤维化指数显着增加，并且在传输电子中，脚步过程的融合显着观察到了在传输中，导致质量蛋白质的表达降低。我们还确定，在人培养的足细胞中敲出CRB2可能会导致凋亡。 In this year, we identified that mice that specifically knocked out the Crb2 gene after birth in a podocyte-specific manner compared to negative control mice, as in the prenatal mouse model, not only exhibited severe albuminuria and hematuria at 4 months of age (2 months after intraperitoneal administration), but also significantly increased glomerulosclerosis index and tubular interstitial fibrosis index at 6 months of age (4 months after腹膜内给药）和10个月大（腹膜内给药8个月），使用透射电子显微镜显着观察到脚部过程的融合。我们继续分析培养的足细胞的全面RNA分析和形态变化。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Cardiorenal protective effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in combination with angiotensin II type 1 receptor blockade in salt-sensitive Dahl rats.

钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制联合血管紧张素 II 1 型受体阻断对盐敏感 Dahl 大鼠的心肾保护作用。

DOI：
10.1097/hjh.0000000000003099
发表时间：
2022
期刊：
J Hypertens.
影响因子：
0
作者：
Ito H;Okamoto R;Ali Y;Zhe Y;Katayama K;Ito M;Dohi K.
通讯作者：
Dohi K.

Mutation Analysis of Thin Basement Membrane Nephropathy.

DOI：
10.3390/genes13101779
发表时间：
2022-10-02
期刊：
GENES
影响因子：
3.5
作者：
Hirabayashi, Yosuke;Katayama, Kan;Mori, Mutsuki;Matsuo, Hiroshi;Fujimoto, Mika;Joh, Kensuke;Murata, Tomohiro;Ito, Masaaki;Dohi, Kaoru
通讯作者：
Dohi, Kaoru

Type VI collagen-related nephropathy.

DOI：
10.1093/ckj/sfac126
发表时间：
2023-01
期刊：
Clinical kidney journal
影响因子：
4.6
作者：
通讯作者：

Cystic Kidney Diseases That Require a Differential Diagnosis from Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD).

DOI：
10.3390/jcm11216528
发表时间：
2022-11-03
期刊：
Journal of clinical medicine
影响因子：
3.9
作者：
通讯作者：

Hyperkalemia by eplerenone or esaxerenone in the presence or absence of clarithromycin in hypertensive patients: a retrospective observational cohort study.

在高血压患者中存在或不存在克拉霉素的情况下，依普利农或艾沙塞农引起的高钾血症：一项回顾性观察队列研究。

DOI：
10.1097/hjh.0000000000003372
发表时间：
2023
期刊：
J Hypertens.
影响因子：
0
作者：
Hirai T;Ueda S;Ogura T;Katayama K;Dohi K;Hosohata K;Aoyama T;Matsumoto Y;Iwamoto T.
通讯作者：
Iwamoto T.