肺線維芽細胞に焦点を当てた間質性肺炎と肺癌を結びつける分子病態の解明

阐明间质性肺炎和肺癌之间的分子病理学，重点关注肺成纤维细胞

基本信息

批准号：
21K08200
负责人：
野口智史
金额：
$ 2.58万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

間質性肺炎は喫煙とは独立した肺癌の危険因子の一つであるが、両疾患を結びつける分子病態は未解明の部分が多い。まず公共データベースを用いた解析を行い、BMPアンタゴニストの一つであるGREM1（Gremlin-1）に注目した。前年度では特発性肺線維症(IPF)患者から得られた肺組織のscRNA-seqの公共データの解析及びIPF患者の肺を用いた高感度RNA-ISH法により、GREM1はPOSTN-highの筋線維芽細胞で比較的特異的に高発現であることを見出した。今年度はヒト胎児肺線維芽細胞株HFL-1及び間質性肺炎の移植肺から独自に樹立した初代培養肺線維芽細胞を用いて、GREM1の機能解析及び発現制御メカニズムを解明した。エピジェネティクス解析によりGREM1遺伝子発現はTGF-b/SMADシグナル、YAP/TAZ-TEADシグナルによって制御される可能性が示唆されたため、それを阻害剤やsiRNAを用いた細胞実験で確かめた。特にTGF-b投与によるGREM1発現の上昇はqRT-PCRによりRNAレベル、ELISAにより培養上清での蛋白レベル両者で確認することができた。さらにGREM1に対するsiRNAを用いた実験で、GREM1が細胞増殖やコラーゲンゲル収縮を促進すること、各種コラーゲン発現を増加させることを見出した。以上よりGREM1が肺線維芽細胞において線維化を促進させる役割を持つことが示された。公共データベースを用いた解析ではGREM1は肺癌における予後因子となる可能性が示唆されており、今後は間質性肺炎と肺癌を結びつける分子病態におけるGREM1の役割を詳細に検討していく予定である。

间质性肺炎是肺癌的一个危险因素，与吸烟无关，但将这两种疾病联系起来的分子病理学仍然很大程度上未知。首先，我们使用公共数据库进行了分析，重点关注 BMP 拮抗剂之一 GREM1 (Gremlin-1)。去年，我们分析了特发性肺纤维化（IPF）患者肺组织的公开scRNA-seq数据，并使用IPF患者的肺进行高灵敏度RNA-ISH分析，发现其相对特异性地高度表达。在成纤维细胞中。今年，我们利用人胎肺成纤维细胞系HFL-1和间质性肺炎移植肺独立建立的原代培养肺成纤维细胞，分析GREM1的功能并阐明其表达调控机制。表观遗传学分析表明GREM1基因表达可能受到TGF-b/SMAD信号和YAP/TAZ-TEAD信号的调节，因此我们通过使用抑制剂和siRNA的细胞实验证实了这一点。特别地，通过qRT-PCR在RNA水平上和通过ELISA在培养物上清液中的蛋白质水平上都证实了由于TGF-b施用而引起的GREM1表达的增加。此外，在使用针对GREM1的siRNA的实验中，我们发现GREM1促进细胞增殖和胶原凝胶收缩，并增加各种胶原蛋白的表达。这些结果表明GREM1在促进肺成纤维细胞纤维化中发挥作用。使用公共数据库的分析表明GREM1可能是肺癌的预后因素，未来我们计划详细研究GREM1在连接间质性肺炎和肺癌的分子病理学中的作用。

项目成果

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