In depth proteomic profiling of humoral immune response for prediction of response to immune checkpoint blockade

体液免疫反应的深入蛋白质组学分析，用于预测对免疫检查点封锁的反应

• 批准号: 21K08193
• 负责人: 清水 淳市
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08193/
• 关键词: 免疫チェックポイント阻害剤; 免疫関連有害事象; 血液バイオマーカー; プロテオミクス; 自己抗体; 間質性肺炎; 大腸炎; 肺癌; バイオマーカー

免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の登場により、生体の免疫が癌を拒絶し得ることが明らかとなった。しかし、ICI単独療法での奏効率は10-40%と限定的である。また、ICIの特徴として、自己免疫性の免疫関連有害事象（irAE）を起こす症例がある。これらの副作用を予測することは困難である上に、重篤な場合は致死的になりうることから、ICIの効果だけでなく、HPDやirAEの発症を、その使用前に予測できるバイオマーカーの開発は、喫緊の課題である。腫瘍に対する液性免疫応答は発癌過程の極めて早い段階で誘導されており、それに伴って癌抗原を認識する血中自己抗体が出現することが知られてきた。また、自己免疫疾患や血中自己抗体の存在は、免疫チェックポイント阻害剤の効果やirAEの発症と関連していることが示唆されている。このことから、血液中の抗原や抗原―自己抗体複合体は、免疫チェックポイント阻害剤の奏功例や無効例の予測だけでなく、重篤なirAEの発症リスクが予測可能なバイオマーカープラットフォームとして有望であると考えられる。本研究の目的は、高感度プロテオーム解析技術を応用した血中タンパク質と抗原―自己抗体複合体の網羅的なプロファイリングから、革新的なICIの効果・副作用予測法の開発を目指すことである。本年度は、irAEとして間質性肺炎、大腸炎を発症した肺癌症例とirAEを発症しなかった肺癌症例からICI使用前に採取した血漿を用いて統合的血漿プロテオーム解析を行った。特に自己抗体については平均1,400個を超える自己抗体結合抗原を同定した。irAEと関連が示唆される一群の抗原については、独立した血漿検体を用いてさらに検証を進めている。

随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，人们已经清楚地知道人体的免疫系统可以抵抗癌症。然而，ICI 单一疗法的缓解率仅限于 10-40%。此外，ICI 的特点是发生自身免疫免疫相关不良事件 (irAE) 的病例。很难预测这些副作用，在严重的情况下，它们可能是致命的，因此，有必要在使用之前开发出不仅可以预测 ICI 的有效性，还可以预测 HPD 和 irAE 发生的生物标志物。一个紧迫的问题。众所周知，针对肿瘤的体液免疫反应是在致癌过程的极早期阶段诱导的，并且识别癌症抗原的自身抗体出现在血液中。此外，有人提出，自身免疫性疾病和血液中自身抗体的存在与免疫检查点抑制剂的作用和 irAE 的发生有关。基于此，血液中的抗原和抗原-自身抗体复合物被认为有望作为生物标志物平台，不仅可以预测免疫检查点抑制剂的成功或失败，还可以预测发生严重irAE的风险。本研究的目的是开发一种创新方法，通过使用高灵敏度蛋白质组分析技术对血液蛋白和抗原-自身抗体复合物进行全面分析来预测 ICI 的影响和副作用。今年，我们使用 ICI 使用前从发生间质性肺炎和结肠炎作为 irAE 的肺癌病例以及未发生 irAE 的肺癌病例中收集的血浆进行了综合血浆蛋白质组分析。特别是对于自身抗体，我们平均鉴定了超过 1,400 种自身抗体结合抗原。一组被认为与 irAE 相关的抗原正在使用独立血浆样本进行进一步验证。

项目成果

免疫グロブリン結合タンパク質の高深度プロテオーム解析と、新規がんバイオマーカー探索研究への応用

免疫球蛋白结合蛋白的深度蛋白质组学分析及其在发现新癌症生物标志物研究中的应用

• 发表时间: 2022
• 作者: 阿部 雄一;磯村 久徳;田口 歩
• 通讯作者: 田口 歩

抗原分子の単離方法

分离抗原分子的方法

• 发表时间: 2022

腫瘍免疫と免疫チェックポイント阻害薬

肿瘤免疫和免疫检查点抑制剂

• 发表时间: 2022
• 期刊: Medical Practice
• 作者: Matsunaga Kazuto;Kuwahira Ichiro;Hanaoka Masayuki;Saito Junpei;Tsuburai Takahiro;Fukunaga Koichi;Matsumoto Hisako;Sugiura Hisatoshi;Ichinose Masakazu;田口歩
• 通讯作者: 田口歩