Steroid resistance in cytokine and matricellular protein production of human airway smooth muscle cells

人气道平滑肌细胞细胞因子和基质细胞蛋白产生的类固醇抵抗

基本信息

批准号：
21K08174
负责人：
石塚全
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Fukui
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

正常ヒト気管支平滑筋細胞（BSMC)を用いてtransforming growth factor-beta 1(TGF-b)、プロトン、金属（コバルト Co、ニッケル Ni）刺激によるconnective tissue growth factor (CTGF)産生を検討した。また、CTGF産生に対するグルココルチコイド（dexamethasone: DEX)、重症喘息治療標的のTSLP, IL-4, IL-13 の影響についても検討した。細胞外pH7.4 においてTGF-b (1 ng/mL)、Co(0.3 mM)、Ni(0,3 mM)はBSMCの十分量のCTGF産生を誘導した。プロトン刺激（細胞外pH 6.3）とTGF-b 刺激の同時刺激、金属（Co またはNi)とTGF-b の同時刺激によってCTGF産生は相加的～相乗的に増加したが、プロトン刺激と金属刺激には相加作用はなく、むしろ拮抗的に作用した。DEXはCTGF産生を増加させ、逆にIL-13/IL-4 はCTGF産生を減少させた。Gq 阻害薬YM-254890はプロトン刺激、金属刺激によるCTGF 産生を抑制したが、TGF-b 刺激には影響しなかった。一方、プロトンとTGF-b の同時刺激によるCTGF産生はYM-254890 によって強力に抑制されたが、金属（Co またはNi) とTGF-b の同時刺激によるCTGF 産生ではYM-254890 による抑制はみられなかった。プロトン、Co、Ni はいずれもプロトン感知性受容体OGR1/GPR68 のリガンドとして作用し、BSMC においてCTGFのほか、IL-6、IL-8 産生を誘導するが、TGF-b と同時に刺激した場合にプロトンとCo、Ni の作用においてGq 阻害作用の乖離が観察されたことより、金属刺激ではOGR１を介さない別の作用機序の存在が示唆される。

正常的人支气管平滑肌细胞（BSMC）用于通过刺激转化生长因子-BETA 1（TGF-B），质子和金属（Cobalt CO，Nickel NI）来研究连接的组织生长因子（CTGF）的产生。我们还研究了糖皮质激素（地塞米松：Dex）和TSLP，IL-4和IL-13的影响，治疗严重哮喘的靶标对CTGF的产生。在细胞外pH 7.4，TGF-B（1 ng/ml），CO（0.3 mm）和Ni（0.3 mm）诱导的BSMC产生足够的CTGF产生。对质子刺激（细胞外pH 6.3）和TGF-B刺激的共刺激，同时金属（CO或Ni）和TGF-B刺激，添加剂 - 累加性增加了CTGF的产生，而质子刺激和金属刺激没有添加效应，而是具有抗药性效应。 DEX增加了CTGF的产生，相反，IL-13/IL-4降低了CTGF的生产。 GQ抑制剂YM-254890通过质子和金属刺激抑制了CTGF的产生，但对TGF-B刺激没有影响。另一方面，YM-254890强烈抑制了质子和TGF-B的CTGF产生，而YM-254890并未抑制金属（CO或NI）和TGF-B的CTGF产生。 Protons, Co, and Ni act as ligands for the proton-sensing receptor OGR1/GPR68, and induce IL-6 and IL-8 production in BSMCs, but when stimulated simultaneously with TGF-b, a discrepancy between Gq inhibitory effects was observed in the effects of protons, Co, and Ni, suggesting that there is another mechanism of action that does not mediate OGR1 when metal stimulation is执行。