Development of new catalysts and precise synthetic reactions directed for peptide drug synthesis

开发用于肽药物合成的新型催化剂和精确合成反应

基本信息

批准号：
21H05026
负责人：
丸岡啓二
金额：
$ 120.39万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-05 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

ペプチド鎖の効率的な伸長やかさ高いアミノ酸との縮合反応に有効な新規ペプチド合成手法を開発するため、エステル残基に潜在的な活性化基を導入したカルボン酸エステルを用い、適切な活性化剤の有効性について検討した。最初にフェノール基を有するエステル類を合成し、超原子価ヨウ素反応剤で活性化した。その後、アミノ化合物を加えることにより相当するアミドが得られたものの、かさ高いアミノ化合物の場合、収率が大幅に低下した。そこで、超原子価ヨウ素反応剤で活性化した後、フッ化水素・ピリジンで処理することにより、高活性なフッ化アシル中間体が生成した。この中間体は、かさ高いアミノ化合物とも円滑に反応することを見出した。さらに反応条件を詳細に検討し、これらの知見を基にアミノ酸エステル類への応用も試みた。また、アミド結合の選択的活性化に基づく選択的ペプチド開裂反応の開発を目指して、アミド類の窒素置換基上にベンジル基を導入し、ベンジルラジカルを発生させることによるアミド類の開裂条件を詳細に検討した。最初は簡単な構造のアミド類を用い、ベンジルラジカルを用いる第２級アミドのN-ベンジル化が銅触媒で円滑に進行することを見出した。一方、アミノ酸誘導体の水素引き抜き反応において、ラジカル反応の優位性を示すため、独自の分子設計に基づくカチオン性DABCO型触媒を活用し、光レドックス触媒との協働作用によって高活性ラジカル種を系中発生させることで、位置選択的な水素引き抜きを起点とするC－H官能基化反応の開発を行った。特に、アルコールやアミン等のα位選択的な水素引き抜きと続く官能基化により、様々な誘導体に導くことができた。さらに、銅や鉄触媒を用いるアルキルシリル・パーオキシドのラジカル開裂反応を伴うアルキルラジカル種の発生とその選択的な官能基化反応に取り組み、幾つかの新規合成反応を開発できた。

为了开发一种有效延长肽链和与大氨基酸进行缩合反应的新肽合成方法，我们使用了在酯残基中引入了潜在活化基团的羧酸酯，并鉴定了适当的活化剂。的首先，合成带有酚基的酯并用高价碘试剂活化。尽管随后通过添加氨基化合物获得了相应的酰胺，但在大体积氨基化合物的情况下，产率显着降低。因此，通过用高价碘试剂活化并用氟化氢/吡啶处理生成了高活性的酰氟中间体。研究发现，该中间体即使与体积大的氨基化合物也能顺利反应。此外，我们详细研究了反应条件，并尝试将这些发现应用于氨基酸酯。此外，为了开发基于酰胺键选择性激活的选择性肽裂解反应，我们在酰胺的氮取代基上引入苄基以产生苄基自由基，详细开发了酰胺裂解的条件我们考虑过这一点。最初，我们使用结构简单的酰胺，发现使用苄基自由基对仲酰胺进行 N-苄基化反应在铜催化剂的作用下顺利进行。另一方面，为了证明自由基反应在氨基酸衍生物夺氢反应中的优越性，我们利用基于独特分子设计的阳离子DABCO型催化剂，通过协同作用将高活性自由基物种释放到体系中。通过产生氢，我们开发了一种从区域选择性夺氢开始的 C-H 官能化反应。特别是，通过在醇、胺等的α位选择性夺氢以及随后的官能化，我们能够得到各种衍生物。此外，我们还研究了使用铜或铁催化剂的烷基甲硅烷基过氧化物的自由基裂解反应生成烷基自由基物质及其选择性官能化反应，并能够开发出几种新的合成反应。