腎組織SGLT2とAT1R-NHE3経路の相互作用による心不全進展機序の解明

阐明肾组织SGLT2与AT1R-NHE3通路相互作用导致心力衰竭进展的机制

基本信息

批准号：
21K08102
负责人：
土肥薫
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Mie University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08102/
关键词：
循環器心不全 SGLT2阻害薬

项目摘要

左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）に対するSGLT2阻害薬（SGLT2i）とアンジオテンシン受容体拮抗薬併用による心腎障害の抑制効果およびアンジオテンシンIIタイプ1受容体およびNa+/H+交換輸送体経路を中心とした分子機序をラットの自己免疫性心筋炎モデルと心筋梗塞後心不全モデルを用いて検証するため、令和3年度から実験に用いる心筋炎モデルの作成を行い、令和4年度にようやく左室内径短縮率の高度低下を伴うHFrEFモデルが得られた。令和4年度は正常群および無治療群のプロトコルを実施、主に心筋における解析を行った。まずはSGLT2iによる心障害抑制における心筋への直接作用機序を解明するため、心筋に発現するNa+/H+交換輸送体であるNHE1に注目したが、心筋組織における発現量は両群で有意差は認められなかった。一方で、心臓の慢性炎症に関与するとされるNLRP3 mRNAは無治療群の心筋組織で発現量が高い傾向が見られた。上記結果をもとに無治療群およびSGLT2i単独群を比較するプロトコルを実施し、現在は心筋・腎組織の解析および心筋・腎組織性状の評価を行っている。令和5年度にはSGLT2i単独投与、ARB単独投与および併用療法のプロトコルを進めていく予定である。

In order to verify the inhibitory effect of SGLT2 inhibitors (SGLT2i) and angiotensin receptor antagonist on heart failure with reduced left ventricular ejection fraction, and the molecular mechanisms centered on angiotensin II type 1 receptor and Na+/H+ exchange transporter pathways in rats, using an autoimmune myocarditis model and a post-myocardial infarction heart failure model, we have创建了一个自2021年以来在实验中使用的心肌炎模型，最后在2022年，获得了左心直径缩短速率较高的HFREF模型。在2022年，针对正常和没有治疗组的方案进行了分析，主要在心肌上进行。首先，为了阐明当SGLT2I抑制心脏损伤时直接作用对心肌的机理，我们专注于在心肌中表达的Na+/H+交换转运蛋白的NHE1，但两组之间心肌组织的表达水平没有显着差异。另一方面，据说与慢性心脏炎症有关的NLRP3 mRNA往往在未经处理的组的心肌组织中具有较高的表达水平。基于上述结果，实施了一项方案来比较未处理的组和SGLT2I组，并且目前正在对心肌和肾脏组织进行分析以及对心肌和肾脏组织特性的评估。在2023财年，我们计划制定单独使用SGLT2I，仅ARB和联合疗法的方案。