肝癌オルガノイドを用いた肝癌微小環境中免疫学的プロファイルに関わる病態解明

使用肝癌类器官阐明肝癌微环境中与免疫学特征相关的病理学

基本信息

批准号：
21K07977
负责人：
村川美也子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

研究者らはこれまで行ってきた慢性肝炎における肝内免疫動態や肝癌ゲノムの解析に基づく知見および、独自に樹立したiPS細胞由来の新規肝細胞培養系を用いた免疫シグナルや遺伝子機能解析から得られた結果を発展的に統合し、肝癌微小環境における癌細胞と免疫細胞の相互作用機構および薬物反応機序を明らかにすることを目標として今年度の研究を行い、下記の成果を得た。(1)患者生検検体由来肝癌オルガノイドの樹立：ヒトiPS-Hepオルガノイド培養系を開発し、最適化した培地での3D培養では多数の肝細胞関連遺伝子発現が長期の継代培養を経ても保たれること、肝細胞に特徴的な微小構造を認めることを確認し、学会報告を行った。(2)ICIを含む全身化学療法の治療反応性を規定する分子機構の解明：ICIであるアテゾリズマブ＋ベバシズマブ（ATZ+BV）併用療法を行ったHCC患者において、引き続き治療反応性や有害事象に関わる因子の解析を行っているが、臨床因子からの予測は困難で癌ゲノムや免疫学的なアプローチが必要であることが再認識された。また、肝癌治療反応性に関わる免疫要因の同定を目指し、全身化学療法および経カテーテル肝動脈化学塞栓療法(TACE)を行った患者リンパ球の解析を行った。治療前・治療後でのリンパ球プロファイルの比較により、CD14高発現単球に占めるCXCR1陽性単球の割合がTACE後に増加すること、この好中球様単球が免疫制御能を持つことを明らかにし、論文発表した（Cell Reports.2023 Mar 28;42(3):112165）。(3)全身化学療法中の肝癌ゲノム/免疫プロファイルの経時的変化の解析：毛細血管拡張性運動失調症（AT）を背景としたHCC症例について全ゲノム解析・RNA解析を行い、ATZ+BV治療反応性に関わる分子機構とATM遺伝子異常との関連を解析中である（投稿準備中）。

研究人员进行了今年的研究，目的是基于慢性肝炎中肝内免疫动力学和肝癌基因组的分析，以及从免疫信号和基因功能的分析中获得的结果，使用新型肝细胞培养系统衍生出IP型细胞，并阐明了IMRINRAN和IMNIRRAIN的癌症，从而获得了癌细胞的机能，从而获得了癌细胞和基因功能的结果。以下结果。（1）建立源自患者活检标本的肝癌器官：我们开发了人类IPS-HEP器官培养系统，并确认，在优化培养基中的3D培养物中，许多与肝细胞相关的本质表达式仍然存在，即使在长期的亚培养中也存在，并且在肝细胞的独特微观结构之后也据报道。（2）阐明定义全身化疗的分子机制，包括ICI：ICI：在接受ICI联合治疗ICI Atezolizumab Plus Bevacizumab（ATZ+BV）联合治疗的HCC患者中（ATZ+BV），与治疗反应和不良事件相关的因素是继续的，但已识别出临床上的不良因素和癌症基因组的预测，并且是癌症基因组的难度。此外，我们分析了接受全身化疗和经导管肝动脉化学栓塞（TACE）的患者淋巴细胞，以鉴定与肝癌治疗反应有关的免疫因子。治疗前后的淋巴细胞谱的比较表明，TACE后高表达单核细胞中CXCR1阳性单核细胞的比例增加，并且中性粒细胞单核细胞具有免疫调节的潜力，并发表了一篇论文（细胞报告）。（3）分析全身化疗期间肝癌基因组/免疫特征的基于时间的变化：整个基因组和RNA分析正在hCC病例中进行，其背景是共济失调链移植的背景（AT），以及与ATZ+BV治疗响应相关的分子机制之间的关联和ATZ+BV治疗反应和ATM基因异常的关联（正在为发布（用于发布）。