１型自己免疫性膵炎における自然免疫の役割と線維化のメカニズム

先天免疫和纤维化机制在1型自身免疫性胰腺炎中的作用

• 批准号: 21K07943
• 负责人: 内田 一茂
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kochi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07943/
• 关键词: 1型自己免疫性膵炎; IgG4関連疾患; 自然免疫; 線維化; TGF -βシグナル; IgG4

我々は現在まで1型自己免疫性膵炎においてに獲得免疫反応についてはICOS陽性制御性T細胞IgG4産生に関与しており、ICOS陰性制御性T細胞が線維化に関与していることを見出した。この増加した制御性T細胞がなぜ病勢を抑えられないのかという点については、制御性T細胞が制御機能を発揮するためには細胞同士の接着が重要であることが知られているが、その細胞接着に重要なインテグリンを制御するMst-1の発現が1型自己免疫性患者では低下しており、膵外病変が増えるとメチレーションが増加しており、制御性T細胞がその制御機能を発揮できないことを解明した。さらに制御性B細胞(Breg)については、CD19+CD24highCD27+Bregが減少することが発症に関与し、CD19+CD24highCD38highBregは反応性に増加していることを明らかにした。自然免疫反応においては、M2マクロファージと好塩基球の役割について明らかにしてきた。引き続き自然免疫担当細胞の一つである自然リンパ球につき、患者末梢血中の動態について検討した。膵臓の慢性炎症においては2型もしくは3型自然リンパ球が深く関わっていることを見出した。自然リンパ球を除く自然免疫担当細胞をフローサイトメトリーを用いて解析した。現在そのデータの解析を行っている。本疾患においてはstoriform fibrosisが特徴であるが、この線維化は難治性の原因の一つとして挙げ得られている。我々の得られたデータと関係するICOS陰性制 御性T細胞、さらにはM2マクロファージは線維化にも関与していることが知られている。そこで自然免疫担当細胞のデータ解析に並行して、本疾患の過去の膵切除標本におけるTGF-betaシグナルと免疫担当細胞の関係を解析中である。

迄今为止，我们发现ICOS阳性调节性T细胞参与1型自身免疫性胰腺炎获得性免疫反应中IgG4的产生，而ICOS阴性调节性T细胞参与纤维化。至于为什么调节性T细胞数量的增加不能抑制疾病，众所周知，细胞之间的粘附对于调节性T细胞发挥其调节功能很重要，Mst-1的表达控制着对细胞粘附很重要的整合素。在1型自身免疫患者中，甲基化随着胰外病灶数量的增加而增加，而控制这种调节功能的调节性T细胞显然无法发挥作用。此外，关于调节性B细胞(Breg)，发现CD19+CD24highCD27+Bregs的减少与疾病的发生有关，并且CD19+CD24highCD38highBregs以反应性方式增加。我们已经阐明了 M2 巨噬细胞和嗜碱性粒细胞在先天免疫反应中的作用。接下来，我们研究了患者外周血中先天淋巴细胞（负责先天免疫的细胞之一）的动态。我们发现2型或3型先天淋巴细胞与胰腺的慢性炎症密切相关。使用流式细胞术分析先天免疫细胞（不包括先天淋巴细胞）。我们目前正在分析数据。这种疾病的特征是席纹状纤维化，并且这种纤维化已被认为是难治性治疗的原因之一。与我们的数据相关的 ICOS 阴性调节性 T 细胞和 M2 巨噬细胞也已知参与纤维化。因此，在对先天免疫细胞进行数据分析的同时，我们目前正在分析先前针对该疾病的胰腺切除标本中 TGF-β 信号与免疫活性细胞之间的关系。

项目成果

自己免疫性膵炎臨床診断基準2018の検証

2018年自身免疫性胰腺炎临床诊断标准验证

• 发表时间: 2022
• 作者: 草永 真志;荻野 学芳;大江 晋司;宮川 恒一郎;本間 雄一;原田 大;内田一茂
• 通讯作者: 内田一茂

The immunological mechanisms involved in the pathophysiology of type 1 autoimmune pancreatitis.

1 型自身免疫性胰腺炎病理生理学涉及的免疫学机制。

• 发表时间: 2021
• 作者: Sho Takuya;Suda Goki;et al.,;Kazushige Uchida.
• 通讯作者: Kazushige Uchida.

Innate lymphoid cells may contribute to the pathophysiology of chronic inflammatory pancreatic diseases.

先天淋巴细胞可能有助于慢性炎症性胰腺疾病的病理生理学。

• 发表时间: 2022
• 作者: Manami Ikemune;Kazushige Uchida;Satoshi Tsukuda,Tsukasa Ikeura;Ko Nakamaru;Takashi Ito;Toshiyuki Mitsuyama;Toshiro Fukui;Makoto Naganuma;Kazuichi Okazaki
• 通讯作者: Kazuichi Okazaki

自己免疫性膵炎の診断と治療の現状とその問題点

自身免疫性胰腺炎诊治现状及问题

• 发表时间: 2022
• 作者: Tokuchi Y;Suda G;Kimura M;Maehara O;Kitagataya T;Ohara M;Yamada R;Shigesawa T;Suzuki K;Kawagishi N;Nakai M;Sho T;Natsuizaka M;Morikawa K;Ogawa K;Sakamoto N.;原田 大;内田一茂
• 通讯作者: 内田一茂

膵臓の慢性炎症における自然リンパ球の関与について

先天淋巴细胞参与胰腺慢性炎症

• 发表时间: 2022
• 作者: 池宗真美;内田一茂;津久田愉;池浦 司;中丸 洸;伊藤嵩志;光山俊行;福井寿朗;長沼 誠;岡崎和一
• 通讯作者: 岡崎和一