異染性白質ジストロフィーの病態と治療におけるマイクログリアの機能解析

小胶质细胞在异染性脑白质营养不良病理和治疗中的功能分析

• 批准号: 21K07781
• 负责人: 三宅 紀子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07781/
• 关键词: 異染性白質ジストロフィー; ライソゾーム病; マイクログリア; ゲノミクス; 遺伝子細胞治療

異染性白質ジストロフィー(Metachromatic leukodystrophy: MLD)は、アリルスルファターゼAの欠損によって発症するライソゾーム病であり、神経線維の脱髄の進行によって、中枢・末梢神経障害が引き起こされる。MLDの病態形成と遺伝子細胞治療のメカニズムは十分に明らかとなっておらず、その解明はMLDの新規治療標的を提供し得る重要な課題である。本研究ではMLDの病態と治療におけるマイクログリアと単球由来マクロファージの役割の解明をめざす。本年度は(1)マイクログリアの系統追跡実験を実施するためのマウスを作出するための交配を進め、最終的に必要なASA-/-; Cx3cr1-creER+/-; Rosa26-LSL-YFP+/-マウスを取得した。 (2)MLDの病態形成におけるマイクログリアの役割を解明することを目的に、マイクログリアの除去実験を実施した。マイクログリアの生存には、CSF1Rシグナルが必要であり、マウスに脳血液関門を通過するCSF1R阻害剤であるPLX5622を食餌に混ぜて投与することで、マイクログリアを長期に渡り除去することができる。本手法を用いて、長期的なマイクログリア除去がMLDの症状に与える影響を評価した。

异染性脑白质营养不良 (MLD) 是一种由芳基硫酸酯酶 A 缺乏引起的溶酶体疾病，中枢和周围神经病变是由神经纤维进行性脱髓鞘引起的。 MLD的发病机制以及基因和细胞治疗的机制尚不完全清楚，阐明是一个重要问题，可以为MLD提供新的治疗靶点。本研究旨在阐明小胶质细胞和单核细胞来源的巨噬细胞在 MLD 的病理学和治疗中的作用。今年，我们将（1）继续杂交产生小鼠，进行小胶质细胞谱系追踪实验，最终获得所需的Cx3cr1-creER+/-小鼠； 。 (2)我们进行了小胶质细胞去除实验，旨在阐明小胶质细胞在MLD发病机制中的作用。 CSF1R 信号传导是小胶质细胞生存所必需的，通过在小鼠饮食中给予 PLX5622（一种能够穿越血脑屏障的 CSF1R 抑制剂），可以在很长一段时间内消除小胶质细胞。使用这种方法，我们评估了长期小胶质细胞消融对 MLD 症状的影响。