パターン認識受容体cGASが介在する放射線応答制御の解明と癌放射線治療への応用

阐明模式识别受体cGAS介导的放射反应控制及其在癌症放射治疗中的应用

• 批准号: 21K07691
• 负责人: 吉野 浩教
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07691/
• 关键词: cGAS; 放射線抵抗性; アポトーシス; 細胞老化; 分裂期崩壊; p21; 放射線感受性; 細胞老化随伴分泌現象

cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) は病原体関連分子を認識するパターン認識受容体の一種で，加えて近年では，免疫細胞内のcGASの活性化が抗腫瘍免疫誘導に重要であることが示されている。一方，癌細胞内でのcGASの活性化が癌治療効果に及ぼす影響に関する報告は限られている。研究代表者は公共データベースを用いた解析によりcGASの発現と頭頸部扁平上皮癌患者の予後不良等との関連性を見出すとともに，in vitroにおいてcGASが頭頸部扁平上皮癌細胞の放射線抵抗性に関与することを見出したが，そのメカニズムは未解明である。本研究では，cGAS刺激因子と放射線の併用による抗腫瘍免疫活性を兼ね備えた効果的な癌放射線治療戦略に繋げるための基盤研究として，放射線の抗癌効果の妨げとなるcGASが介在する癌細胞の放射線抵抗性機構を解明する。本年度は，1年目に明らかとなったcGASの発現抑制による放射線応答が頭頸部扁平上皮癌細胞株の種類（SAS及びCa9-22）によって異なる原因の解明を目指した。細胞老化関連因子p21に着目して解析を進め，以下を見出した。(1) cGASの発現抑制により放射線誘発細胞老化とアポトーシスの増加が起きるCa9-22では，照射後のp21の発現増加がcGASの発現抑制により促進される，(2)細胞老化及びアポトーシスではなく，放射線誘発分裂期崩壊がcGASの発現抑制により促進されるSASでは，cGASの発現抑制によるp21の発現促進が起きない，(3) cGASとp21の発現を抑制したCa9-22では，cGAS単独の発現抑制時に観察された放射線誘発細胞老化とアポトーシスの促進が消失した一方で，SASと同様に放射線誘発分裂期崩壊の促進が観察された。以上の結果より，細胞株の種類によってcGASを介した放射線応答が異なった原因として，p21の応答性の違いが示唆された。

CGA（环状GMP-AMP合酶）是一种识别与病原体相关的分子的模式识别识别，近年来已经表明，免疫细胞中CGA的激活对于抗肿瘤免疫诱导很重要。另一方面，关于CGA在癌细胞中激活癌症治疗的影响的报道受到限制。研究代表通过分析公共数据库发现了CGAS表达和细胞癌患者的相关性，并且CGA在头部和颈部扁平的内皮癌细胞中具有体外的辐射性。被解开。在这项研究中，作为将CGA刺激因子和辐射的有效癌症辐射疗法策略连接起来的基础，CGA妨碍了抗辐射抗癌的效应，它与CGA进行了介入。在这个财政年度，第一年揭示的CGA表达引起的辐射反应，旨在根据头部和颈部扁平上皮癌细胞的类型阐明不同的原因（SAS和CA9-22）。专注于细胞衰老相关因子p21，进行了分析，并发现了以下分析。 （1）在CA9-22中，通过抑制CGA的表达引起辐射诱导的细胞衰老和凋亡的增加，通过抑制辐射诱导的CGA的表达来促进P21的增加。通过抑制CGA的表达来促进分裂的崩溃，p21的表达不会通过抑制CGA的表达来促进p21的表达，而辐射的细胞衰老和促进凋亡的促进在抑制时观察到了p21。 ，像SAS一样观察到辐射诱导分裂期的崩溃的促进。以上结果表明，根据细胞库存的类型，p21的响应是通过CGA的辐射响应的原因。

项目成果

Discovery of a Novel Small-molecule Interleukin-6 Inhibitor ThroughVirtual Screening Using Artificial Intelligence

通过人工智能虚拟筛选发现新型小分子白细胞介素 6 抑制剂

• DOI: 10.2174/1573406418666211116144243
• 发表时间: 2022
• 期刊: Medicinal Chemistry
• 影响因子: 2.3
• 作者: Sato Yoshiaki;Kashiwakura Ikuo;Yamaguchi Masaru;Yoshino Hironori;Tanaka Takeshi;Ikeda Ken;Ye Zhengmao;Komatsu Hirotsugu;Matsuzaki Takao;Hosoda Masato
• 通讯作者: Hosoda Masato

Investigations and recommendations on the assessment and estimation of radiation doses

关于辐射剂量评估和估算的调查和建议

• 发表时间: 2021
• 作者: Seiji Kodama;Junya Kobayashi;Hiroshi Yasuda;Tomisato Miura;Kento Nagata;Hironori Yoshino
• 通讯作者: Hironori Yoshino

A New insight into radio-resistance

对辐射抗性的新见解

• 发表时间: 2022
• 作者: Makiyama K;Matsumoto K;Sato Y;Kashiwakura I;Richard W;Yoshino H;Hazawa M.
• 通讯作者: Hazawa M.

A novel role of DAP3 for cell cycle regulation after ionizing radiation in human lung adenocarcinoma cell lines.

DAP3 在人肺腺癌细胞系电离辐射后细胞周期调节中的新作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: Sato Y;Yoshino H;Tsuruga E.
• 通讯作者: Tsuruga E.

Not Only Hypoxia- but Radiation-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition Is Modulated by Hypoxia-Inducible Factor 1 in A549 Lung Cancer Cells.

• DOI: 10.14712/fb2021067020062
• 发表时间: 2021
• 期刊: Folia biologica
• 影响因子: 0.6
• 作者: M. Sato;K. Hirose;K. Ichise;H. Yoshino;T. Harada;Y. Hatayama;H. Kawaguchi;M. Tanaka;I. Fujioka;Y. Takai;M. Aoki