トリプルネガティブ乳がんの標的α線治療に資する放射性薬剤の開発

开发有助于三阴性乳腺癌靶向 α 射线治疗的放射性药物

基本信息

批准号：
21K07613
负责人：
山田圭一
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

前年度までにAt-211標識ペプチド合成に用いる２種類の標識前駆体、すなわち4-グアニジノーL-プロリン(GPro)を構成要素とする膜透過性ペプチド(GPro-CPP)とトリプルネガティブ乳がん(TNBC)に対して抗腫瘍性を示す環状ペプチドにケイ素置換基を導入したペプチドを合成した。今年度は社会情勢の急激な変化に伴いRI製造のマシンタイムが全く取れず、標識合成の実施が困難であった。そのため、マシンタイムに依存せずに研究を進めるための代替案としてRIの代わりに蛍光団を導入した標識体の合成について検討を行った。近年、オリゴアルギニンなどの膜透過性ペプチドにトリプトファン(Trp)残基を導入することで、膜透過性が大きく向上する例が知られている。(Ref.Biochim. Biophys. Acta (Biomembrane), 1848, 593-602 (2015)) この報告を参考にGPro-CPPを基盤とした蛍光性膜透過ペプチドを設計することとした。Trpは蛍光性アミノ酸であるが、発光極大波長が紫外領域であるため、ペプチドの細胞内挙動を調べるうえでは発光極大波長の長波長化が不可欠である。そこで、今年度はTrpのサロゲートとなる光耐性に優れたベンゾチアジアゾール型蛍光団DBThDを有する新規蛍光性アミノ酸を新たに設計し、その合成に成功した。実際に本アミノ酸誘導体をペプチド合成に適用して目的とするDBThD標識膜透過性ペプチドを得ることに成功した。一方、抗TNBC活性を有する環状ペプチドの標識前駆体合成に関しては固相合成時に副生するジアステレオマーの分離が大きな問題になっていたが、合成時の一次配列を検討したところ、Valを第1アミノ酸とした場合にジアステレオマーがほとんど生じないことが明らかになった。

直到上一年，将两个标签前体用于合成AT-211标记的肽，即具有4-瓜烷丁胺酮L-丙烯（GPRO）作为成分的膜可渗透肽（GPRO-CPP），作为成分，将硅替代品和硅替代品引入了抗乳腺癌的抗乳腺癌中。由于今年的社交情况突然发生变化，RI制造没有机器时间，因此很难实施标签合成。因此，我们研究了引入荧光团的标记物体的合成，而不是RI作为进行研究的替代方法，而无需依赖机器时间。最近，已经有已知的例子将色氨酸（TRP）残基引入膜的渗透性肽，例如寡聚氨酸，从而显着提高了膜渗透性。（Ref。Biochim。Biophys。Acta（Biommbrane），1848，593-602（2015））基于该报告，我们决定设计一种基于GPRO-CPP的荧光膜可渗透肽。 TRP是荧光氨基酸，但是由于最大发射波长在紫外线区域，因此必须增加最大发射波长以检查肽的细胞内行为。因此，今年，我们设计了一种新的荧光氨基酸，它是DBTHD，DBTHD是一种苯并二唑型荧光团，它是TRP的替代物，并成功合成了它。实际上，将当前的氨基酸衍生物应用于肽合成中，以获得所需的DBTHD标记的膜可渗透肽。另一方面，在合成具有抗TNBC活性的环状肽的标记的前体时，非可映异构体的分离是固相合成过程中的副产物，但在研究合成过程中的主要序列时，就会发现当Val是第一个氨基酸的氨基酸时，几乎没有生物症状。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ベンゾチアジアゾール型蛍光団を有する膜透過性ペプチドの合成と応用

苯并噻二唑类荧光基团透膜肽的合成及应用

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
山田圭一
通讯作者：
山田圭一

難治性乳がんを標的としたペプチド薬剤の開発

难治性乳腺癌多肽药物的研发

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
E. Horigome;M. Fujieda;T. Handa;A. Katayama;M. Ito;A. Ichihara;D. Tanaka;N. Gombodorj;S. Yoshiyama;A. Yamane;K. Yamada;J. Horiguchi;K. Shinozuka;T. Oyama;M. Nishiyama and S. Rokudai;吉野　浩教;Kazuma Ogawa;山田圭一
通讯作者：
山田圭一

Synthesis of Head-to-Tail Cyclic Peptides Using Bpoc-Chemistry

使用 Bpoc 化学合成头尾环肽

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
Peptide Science 2022
影响因子：
0
作者：
Ichiro Sasaki;Yuta Araki;Keiichi Yamada
通讯作者：
Keiichi Yamada

Bpoc-chemistryを用いたHead-to-Tail型環状ペプチドの合成

使用 Bpoc 化学合成头尾环肽

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kunimatsu Akira;Yasaka Koichiro;Akai Hiroyuki;Sugawara Haruto;Kunimatsu Natsuko;Abe Osamu;佐々木一郎，荒木悠汰，山田圭一
通讯作者：
佐々木一郎，荒木悠汰，山田圭一