Elucidation of the molecular mechanism of the decline in nerve system function by the glycation stress

阐明糖化应激导致神经系统功能下降的分子机制

基本信息

批准号：
21K07555
负责人：
堀内泰江
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

生体内の代謝系は相互に密接に関連し体内の恒常性を保つ。脳においても例外ではなく神経細胞やグリア細胞は様々な代謝系を通じ互いに連携し脳の恒常性を維持し、ヒト特有の感情、思考など脳の高次機能に重要な役割を果たしていると考えられている。グリア細胞の一つであるアストロサイトは脳を構成する細胞の中で大きな割合を占め、脳機能亢進時のエネルギー産生基質として、神経細胞と代謝プロセスにおいて相互依存関係を介して脳の恒常性の維持に重要な役割を果たしている。このことを考慮すると、脳における細胞間の代謝・恒常性維持機構という新しい視点からの研究が精神疾患病態解明に必要である。近年、精神疾患の病因においても代謝経路の破綻が病態生理の一つであると示唆されているが、精神疾患に起因する患者由来脳神経細胞の代謝について解析した例は未だない。本研究では、統合失調症の一部にカルボニルストレスを呈する一群に着目し、統合失調症患者由来ニューロン、アストロサイトを用い、ニューロン-グリア間の代謝系の異常が引き起こす障害のメカニズムに焦点を当て、統合失調症患者の代謝の異常とカルボニルストレス代謝関連の脆弱性仮説を検証し、統合失調症分子病態基盤解明を目的として進めている。これまでの解析で、患者または健常者由来末梢血より単離したT細胞を用いてiPS細胞を樹立し、簡便に神経細胞、アストロサイトへ分化誘導可能な患者由来神経幹細胞ライブラリーを作製し、解析環境を整えた。本年度は、カルボニルストレスを呈する患者の遺伝子解析を中心に進めた。患者由来アストロサイトに終末糖化産物が多く蓄積していることがこれまでの解析で明らかになっているが、それらの原因として薬物代謝関連遺伝子変異の影響が示唆される結果が得られた。

体内的代谢系统彼此密切相关，并保持体内体内平衡。在大脑中，这不是一个例外，但是神经元和神经胶质细胞通过各种代谢系统一起工作以维持大脑稳态，并被认为在较高的大脑功能中起着重要作用，例如人类独有的情感和思想。星形胶质细胞（其中一种是神经胶质细胞）解释了构成大脑的很大一部分细胞，作为大脑多动过程中产生能量的底物，在通过神经元细胞和代谢过程中的相互依赖性维持大脑体内平衡方面起着重要作用。考虑到这一点，必须从新的角度研究大脑中细胞间代谢和稳态维持的机制，这对于阐明精神疾病的病理是必要的。近年来，有人提出，代谢途径的细分是精神疾病发病机理中的病理生物生物学之一，但没有分析由于精神疾病而导致的患者衍生脑神经元代谢的病例。这项研究的重点是一些精神分裂症中的一组羰基胁迫患者，使用来自精神分裂症患者的神经元和星形胶质细胞，并侧重于神经元和神经胶质中异常的代谢系统引起的疾病机制，并检查与精神分裂症患者和卡尔布尔氏症患者相关的脉冲症和carborrancy temornia疾病的假设，这潜在的基础精神分裂症分子病理。在先前的分析中，使用从患者或健康个体的外周血中分离出的T细胞建立IPS细胞，并且可以在分化为神经元和星形胶质细胞中很容易诱导的患者衍生的神经干细胞文库，制备了分析环境。今年，我们专注于羰基胁迫患者的遗传分析。先前的分析表明，在患者衍生的星形胶质细胞中，糖化产物大量积累，结果表明，与药物代谢相关的基因突变的作用是这些原因。