肥満症治療薬としての牛車腎気丸および六味丸の有用性とその機序の解明

阐明Goshajinkigan和Rokumigan作为肥胖治疗药物的有用性和机制

基本信息

批准号：
21K07382
负责人：
長島史裕
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度に引き続いて、実験の再現性を確認するために2回目の六味丸（RG）投与を実施した。高脂肪食にRGを混合し、摂餌することでマウスにRGを投与した。結果として、1回目同様に、高脂肪食負荷に伴って有意に増加した体重はRG投与によって増加を抑制できなかった。別の研究課題である八味地黄丸の投与では、有意な体重増加を抑制できたが、RGではその抑制効果は認められなかった。肥満マウスの糖代謝異常におけるRGの作用をさらに検討したところ、興味深いことに、インスリン負荷試験の結果、RGは肥満に伴うインスリン抵抗性を有意に改善し、空腹時血糖も正常化した。この機序を精査したところ、肝における糖新生の抑制が認められ、ピルビン酸負荷試験を行ったところ、高脂肪食負荷によって有意に増加した血糖値はRG投与で抑制することができた。加えて、肝糖新生に関わる酵素群の遺伝子発現の低下および解糖系に関わる酵素群の遺伝子発現増加を認めた。加えて、骨格筋におけるインスリン抵抗性改善作用の機序として、インスリン刺激に伴うAktリン酸化の程度を検討したところ、Aktリン酸化は高脂肪食負荷で有意に減少し、RG投与はその減少を抑制した。これらの結果より、少なくとも、肝における糖新生抑制および骨格筋におけるインスリンシグナル伝達の改善にRGは大きく貢献し、肥満病態におけるインスリン感受性の改善を認めたと考えられた。

去年之后，对Rokmimaru（RG）进行了第二轮施用，以确认实验的可重复性。通过将RG与高脂饮食混合并喂食，将RG施用给小鼠。结果，与第一次，随着RG的给药无法抑制高脂饮食负荷的重量显着增加。另一个研究主题是Hachimijiomaru的给药，能够抑制大量体重增加，但没有观察到RG的抑制作用。当我们进一步研究RG对肥胖小鼠中葡萄糖代谢异常的影响时，有趣的是，胰岛素耐受性测试表明，RG显着改善了与肥胖症和禁食性血糖相关的胰岛素耐药性。仔细检查了这种机制，并抑制了肝脏中的糖异生，当进行丙酮酸耐受性测试时，可以通过RG给药来抑制血糖水平，这些血糖水平可通过高脂饮食负荷显着增加。此外，观察到参与肝糖生成的酶的基因表达和参与糖酵解的酶的基因表达增加。此外，当我们研究与胰岛素刺激相关的AKT磷酸化程度时，作为改善骨骼肌胰岛素抵抗的机制时，随着脂肪饮食负荷，AKT磷酸化显着降低，RG给药抑制了降低。这些结果表明，至少RG对肝脏中糖异生的抑制作用显着贡献，并改善了骨骼肌中胰岛素信号传导，并改善了肥胖病理学的胰岛素敏感性。