脳血管障害・肥満の共通基盤候補としてのRNF213遺伝子多型と機能的意義の解明

阐明RNF213基因多态性及其作为脑血管疾病和肥胖症共同基础候选者的功能意义

基本信息

批准号：
21K07359
负责人：
野口倫生
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07359/
关键词：
肥満脳血管障害 RNF213

项目摘要

【研究実績の概要】脳梗塞の主要な原因の一つである頭蓋内主幹動脈狭窄はアジア人に多く、遺伝素因が示唆されてきた。2011年にring finger protein (RNF) 213遺伝子がもやもや病の感受性遺伝子であることが確認された。同遺伝子多型p.R4810Kは、日本人患者の80～90％が保因しているが、日本人健常者の数％も同様に保因している。また、p.R4810Kは動脈硬化性頭蓋内動脈狭窄症にも一定数認められ、頭蓋内閉塞性変化を来す共通した素因であることが示唆されている。分担研究者の猪原らは日本人46,958名（脳梗塞17,752名，対照29,206名）を対象に，RNF213 p.R4810K多型を調べたところ，日本人の脳梗塞の強力なリスク遺伝子と判明した(Circulation 2019)。RNF213遺伝子がコードするミステリンはATP加水分解活性や物理運動活性、ユビキチンリガーゼ活性を示すことが報告されてきたが、最近、脂肪滴表面に局在することが明らかとなり脂肪滴の安定化への寄与および脂肪分解を調節することが報告された。さらに肥満度と病型別脳梗塞の発症リスクとの関連について、男性女性共にBMIが高いほどラクナ梗塞、アテローム血栓性脳梗塞の発症リスクが高いことも報告されている。研究代表者の所属機関の脳血管障害及び肥満の臨床データベースとRNF213遺伝子多型の解析を組み合わせることで臨床・ゲノム情報統合データベースを構築し、脳血管障害と肥満を有する患者のRNF213遺伝子多型の保有率、RNF213遺伝子多型と肥満との関連及び脂質代謝との関連を解析する。

[研究结果摘要] 颅内主动脉狭窄是脑梗塞的主要原因之一，在亚洲人中更为常见，并且已提示有遗传倾向。 2011年，无名指蛋白（RNF）213基因被证实为烟雾病的易感基因。 80-90% 的日本患者携带相同的基因多态性 p.R4810K，但也有少数健康的日本人携带。此外，在一定数量的动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄中也观察到p.R4810K，提示其是颅内阻塞性改变的常见诱发因素。共同研究员 Ihara 等人检查了 46,958 名日本人（17,752 名脑梗塞患者，29,206 名对照者）的 RNF213 p.R4810K 多态性，发现它是日本人脑梗塞的强风险基因（Circulation 2019）。据报道，RNF213 基因编码的 Mysterin 具有 ATP 水解活性、物理动力学活性和泛素连接酶活性，但最近发现它位于脂滴表面，有助于脂滴稳定，并据报道具有调节作用。脂肪分解。此外，关于不同疾病类型的肥胖程度与脑梗塞发病风险之间的关系，据报道，男性和女性BMI越高，患腔隙性脑梗塞和动脉粥样硬化性脑梗塞的风险越高。通过结合研究代表所属机构的脑血管疾病和肥胖症临床数据库与RNF213基因多态性分析，我们将构建临床和基因组信息的综合数据库，并对脑血管疾病和肥胖症患者的RNF213基因多态性进行分析。将分析RNF213基因多态性的患病率以及与肥胖和脂质代谢之间的关系。