新たな遺伝性腫瘍・内分泌代謝症候群「ARMC5遺伝子異常症」の臨床病態解明

阐明新型遗传性肿瘤/内分泌代谢综合征“ARMC5基因异常”的临床病理

• 批准号: 21K07334
• 负责人: 臼井 健
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Shizuoka Graduate University of Public Health
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07334/
• 关键词: ARMC5; 遺伝性腫瘍; 原発性大結節性副腎過形成

Primary macronodular adrenal hyperplasia（以下PMAH）は従来AIMAH (ACTH independent macronodular adrenal hyperplasia)と呼称されていたクッシング症候群あるいはサブクリニカルクッシング症候群を呈する両側副腎の結節性病変である。多くのPMAHは孤発性であるが一部に家族性の症例が存在することが知られている。2013年にARMC5遺伝子の生殖細胞系変異がPMAHの原因である事が報告され、その後の追試でPMAHの20-30%の症例でARMC5の生殖細胞系変異が同定されることが明らかにされた。またPMAHに髄膜腫を合併した症例において髄膜腫組織においてARMC5遺伝子のセカンドヒットが確認されARMC5遺伝子はPMAHのみならず他の臓器における腫瘍形成にも関わりうることが示唆されている。これまでの32家系の生殖細胞系遺伝子の解析が完了しており43%においてARMC5遺伝子の病的バリアントが確認され新規バリアントも3つ同定している。一部の検体でMLPA法による解析が進んでいるが現時点でMLPA法によってコピー数異常を有する症例は確認されていないがARMC5遺伝子のゲノムコピー数異常の検索をMLPAで行った報告はなく本研究が最初の報告となる。ARMC5に病的variantを認めた患者の50%において他の臓器の腫瘍性病変を認めた。ARMC5遺伝子と髄膜腫の関連については報告されているが、他の腫瘍発症との関連は報告されていない5)。今回の解析では明かなセカンドヒットを認めずARMC5の変異がこれらの腫瘍発生に関与している直接的な証拠は得られなかったが、今後更なる解析が必要と思われる。

原发性大型肾上腺增生（以下称为PMAH）是双侧肾上腺的结节性病变，它呈现出库欣综合征或亚临床库欣综合征，以前被称为AIMAH（AIMAH）（AIMAH独立于AIMAH）（ACTH独立的分子肾上腺肾上腺肾上腺肾上腺肾上腺无关）。许多PMAH是零星的，但众所周知，有一些家族病例。据报道，2013年，ARMC5基因中的种系突变是PMAH的，随后的重新测试显示，在20-30％的PMAH病例中发现了ARMC5中的种系突变。此外，如果PMAH与脑膜瘤相关，则在脑膜瘤组织中证实了ARMC5基因的第二次命中，这表明ARMC5基因不仅可以参与PMAH的肿瘤形成，而且还可以参与其他器官。已经完成了32个家族的种系基因的分析，在43％的基因中鉴定出ARMC5基因的病理变异，并且已经鉴定出了三个新变异。尽管已经使用MLPA方法对某些标本进行了分析，但目前尚未通过MLPA方法证实拷贝数异常的病例，但没有关于MLPA在ARMC5基因中搜索基因组拷贝数异常的报道，这项研究是第一份报告。在ARMC5中有50％的病理变异患者中观察到其他器官的肿瘤病变。据报道，ARMC5基因与脑膜瘤之间的关联尚未与其他肿瘤发育相关。5）。尽管目前的分析没有明显的第二次命中，也没有直接证据表明这些肿瘤发育涉及ARMC5突变，但将来似乎需要进一步的分析。

项目成果

遺伝子パネル検査でジェノタイプが確定したパラガングリオーマ

通过基因组测试证实基因型的副神经节瘤

• 发表时间: 2022
• 作者: Yamauchi Ichiro;Yamashita Takafumi;Sugawa Taku;Tagami Tetsuya;Hanaoka Ikuko;Usui Takeshi;Hirota Keisho;Hakata Takuro;Ueda Yohei;Fujii Toshihito;Sakane Yoriko;Yasoda Akihiro;Inagaki Nobuya;[常泉道子,松沼亮一,山口 彗,速水亮介,劫礼,原崎正士,米本崇子,小杉理英子,齊藤洸平,有安宏之,佐藤辰宜,金沢佑治,浮田真沙世,松浦公美,臼井健];[小杉理英子,早房 良,中上瑛里加,齊藤洸平,米本崇子,有安宏之,井上達秀,臼井健]
• 通讯作者: [小杉理英子,早房 良,中上瑛里加,齊藤洸平,米本崇子,有安宏之,井上達秀,臼井健]

成人期に遺伝学的検査により診断に至ったX連鎖性低リン血症性くる病(XLH)の1例

成年期基因检测确诊X连锁低磷性佝偻病（XLH）一例

• 发表时间: 2021
• 作者: 小杉 理英子;大幡 泰久;窪田 拓生;大薗 恵一;井上 達秀;臼井 健
• 通讯作者: 臼井 健

BRCA1/2病的バリアントなし同時性両側乳がん術後にLi-Fraumeni症候群と診断し温存乳房への放射線治療を回避できた1例

一例在同时进行双侧乳腺癌手术后诊断为 Li-Fraumeni 综合征的病例，没有 BRCA1/2 致病性变异，并且可以避免对保留乳房进行放射治疗。

• 发表时间: 2022
• 作者: Yamauchi Ichiro;Yamashita Takafumi;Sugawa Taku;Tagami Tetsuya;Hanaoka Ikuko;Usui Takeshi;Hirota Keisho;Hakata Takuro;Ueda Yohei;Fujii Toshihito;Sakane Yoriko;Yasoda Akihiro;Inagaki Nobuya;[常泉道子,松沼亮一,山口 彗,速水亮介,劫礼,原崎正士,米本崇子,小杉理英子,齊藤洸平,有安宏之,佐藤辰宜,金沢佑治,浮田真沙世,松浦公美,臼井健]
• 通讯作者: [常泉道子,松沼亮一,山口 彗,速水亮介,劫礼,原崎正士,米本崇子,小杉理英子,齊藤洸平,有安宏之,佐藤辰宜,金沢佑治,浮田真沙世,松浦公美,臼井健]

MIBGシンチで褐色細胞腫のみならず甲状腺に集積を認めたvon Hippel-Lindau病の一例

von Hippel-Lindau 病一例，MIBG 闪烁扫描不仅显示嗜铬细胞瘤，而且在甲状腺中也有积聚。

• 发表时间: 2021
• 作者: 向井 千賀;丸岡 あずさ;高橋 一久;西村 久美子;野村 惠巳子;浮田 千津子;塩島 一朗;豊田 長興;松田 公志;臼井 健
• 通讯作者: 臼井 健

RTHβにおけるベザフィブラートによる甲状腺機能低下症 臨床的検討

RTHβ中苯扎贝特诱导的甲状腺功能减退症临床评价

• 发表时间: 2021
• 作者: 山内 一郎;山下 貴史;須川 琢;花岡 郁子;臼井 健;伯田 琢郎;植田 洋平;藤井 寿人;稲垣 暢也
• 通讯作者: 稲垣 暢也