Study for neurodevelopmental disorders based on the mechanisms of astrocyte development

基于星形胶质细胞发育机制的神经发育障碍研究

• 批准号: 21K07309
• 负责人: 田畑 秀典
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07309/
• 关键词: アストロサイト; 大脳皮質発生; リゾホスファチジン酸; 神経発達障害; 大脳皮質; 神経発生; 自閉症スペクトラム障害; 細胞移動; スパイン形成

アストロサイトは哺乳類大脳の主要な構成要因であり、神経細胞がネットワークを形成する時期に増殖し、移動し、配置する。またアストロサイトはシナプス形成に重要な役割を果たすことが知られている。このことから、アストロサイトが正しいタイミングで移動し配置することが、神経細胞の正常なネットワーク形成に必要であり、これらの過程に何らかの障害が発生することで、発達障害の発症につながることが予想される。しかしアストロサイトの発生は不明な点が多く、その解明が待たれていた。我々はアストロサイト前駆細胞が移動方向を頻繁に変化させる不軌道性移動と、血管に沿う血管ガイド移動をスイッチしながら脳表面側へと移動することを見出した。本研究では我々が明らかにしたアストロサイトの移動機構を基礎として、発達障害との関連が既知である遺伝的要因と環境要因による撹乱、およびその結果として引き起こされる神経ネットワークの形成障害を明らかにすることを目標とする。アストロサイト前駆細胞の血管ガイド移動において、Cxcr4/7の下流でIntegrin β1が関与する所見を得ていたが、機能回復実験等によりこれを確かめ、これらの成果を論文発表した。母体へのある種の炎症反応は胎児の神経発達障害のリスクとなる。このような場合、アストロサイトの発生が影響を受けるかを検討している。妊娠17日目マウスにおいて、炎症反応を引き起こすリゾホスファチジン酸（LPA）を胎仔に投与したところ、生後、アストロサイトの皮質内での分布に異常が生じた。LPAは特異的受容体であるLpar1を介して炎症シグナルを伝える。Lpar1はアストロサイト前駆細胞に強く発現するため、lpar1遺伝子をノックダウンしたところ、血管ガイド移動の時期において血管からの離脱が増加し、さらに最終配置が乱れることを観察した。

星形胶质细胞是哺乳动物大脑的主要组成部分，当神经元形成网络时，它们会增殖、迁移和自我排列。星形胶质细胞还已知在突触形成中发挥重要作用。由此预测，星形胶质细胞在正确的时间运动和放置对于神经元的正常网络形成是必要的，并且这些过程中的任何干扰都会导致发育障碍的发生。然而，星形胶质细胞发育的许多方面仍不清楚，有待澄清。我们发现星形胶质细胞祖细胞通过在经常改变其迁移方向的不规则迁移和沿着血管的血管引导迁移之间切换而向大脑表面迁移。在本研究中，基于我们已经阐明的星形胶质细胞迁移机制，我们将阐明已知与发育障碍相关的遗传和环境因素引起的干扰，以及由此导致的神经网络形成的干扰。我们之前发现整合素β1参与Cxcr4/7下游星形胶质细胞祖细胞血管引导的迁移，我们通过功能恢复实验证实了这一点，并发表了关于这些结果的论文。某些母体炎症反应会使胎儿面临神经发育缺陷的风险。我们正在研究在这种情况下星形胶质细胞的发育是否受到影响。当小鼠在怀孕第 17 天给胎儿注射会引起炎症反应的溶血磷脂酸 (LPA) 时，出生后皮质内星形胶质细胞的分布出现异常。 LPA 通过其特异性受体 Lpar1 传递炎症信号。 Lpar1 在星形胶质细胞祖细胞中强烈表达，因此当我们敲除 lpar1 基因时，我们观察到在血管引导迁移时与血管的脱离增加，并进一步破坏最终排列。

项目成果

進化過程におけるヒト脳巨大化へのJAG1エンハンサー領域の関与

JAG1增强子区域在进化过程中参与人脑增大

• 发表时间: 2022
• 作者: 田畑 秀典;八谷 剛史;下田耕治;林 周宏;永田 浩一;榊原 康文;仲嶋 一範
• 通讯作者: 仲嶋 一範

大脳皮質発生過程におけるアストロサイト前駆細胞と血管のクロストーク

大脑皮层发育过程中星形胶质细胞祖细胞与血管之间的串扰

• 发表时间: 2021
• 作者: Tasaki Masayoshi;Oishi Toshiyuki;Ueda Mitsuharu;田畑秀典
• 通讯作者: 田畑秀典