Functional changes in the brain specific to treatment-resistant depression

难治性抑郁症特有的大脑功能变化

• 批准号: 21K06814
• 负责人: 井手 聡一郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06814/
• 关键词: うつ病; 治療抵抗性うつ病; ケタミン; 動物モデル; アルコール依存; モデル動物; NMDA受容体

既存の抗うつ薬が奏功しない治療抵抗性うつ病の対策が希求されている。しかしながら、臨床病態を反映した有用なモデル動物が確立されておらず、うつ病の難治化やその治療メカニズムの解析は難航している。そこで本研究では、既存の抗うつ薬の“長期投与”が奏功せず、近年米国で治療抵抗性うつ病治療薬として承認されたケタミンの“単回投与”で抑うつ様症状が改善するという“臨床により近いモデル動物”を新規に作成し、治療抵抗性うつ病の発症と治療に関与する脳内の器質的・機能的変化を明らかにすることを目的とする。これまでに、アルコール長期曝露と慢性ストレスの組み合わせを、様々な期間・強度・タイミングを変更し負荷することにより、最適なモデルマウス作成条件を見出した。本モデルマウスでは、新奇環境摂食抑制試験において、抑うつの指標とされる新奇環境下での摂食開始時間遅延が見られ、既存の抗うつ薬フルオキセチン（SSRI）の5日間連続投与では改善が見られないが、ケタミン単回処置により改善することを明らかにした。また、スクロース嗜好性試験におけるアンヘドニアを指標とした検討においても、同様の傾向を確認した。さらに、内側前頭前野（mPFC）に焦点を絞った遺伝子発現解析の結果から、通常のうつ状態では変動が見られないが、治療抵抗性うつ病様状態の時のみにmRNA発現変動が見られ、ケタミン投与により行動変容が寛解した際には変動が見られなくなる特定の生体分子を見出した。

有一种应对抗治疗抑郁症的愿望，这对现有的抗抑郁药无效。但是，尚未建立有用的模型动物来反映临床病理，并且很难分析棘手的抑郁及其治疗机制。因此，这项研究旨在创建一种更接近临床的新模型，其中现有抗抑郁药的“长期给药”尚未成功，其中氯胺酮的“单一给药”已被批准为近年来美国的一种耐药性抑郁症治疗，近年来可以改善抑郁症的症状，并阐明了抑郁症的开发，并且在机构上的发展既有机构的脑力，又可以促进抑郁症的开发。耐治疗抑郁症。到目前为止，我们通过改变持续时间，强度和时机来加载长期酒精暴露和慢性应激的组合，发现了最佳的小鼠创造条件。在该模型的鼠标模型中，在新的环境中观察到延迟的喂养时间，该环境被认为是抑郁症的指标，在​​这种新颖的环境中，当现有的抗抑郁药氟西汀（SSRI）连续五天施用时，没有观察到改善，但发现它可以改善，但可以通过单一的酮类治疗来改善。此外，在研究中使用Anhedonia作为蔗糖偏好测试中的指数证实了类似的趋势。此外，从重点关注内侧前额叶皮层（MPFC）的基因表达分析中，我们发现了一种特定的生物分子，该分子在正常抑郁症中没有显示出波动，但仅在抗治疗性抑郁症状状态下，并且在氯胺酮给药导致缓解时没有观察到行为变化的波动。

项目成果

Caenorhabditis Elegans Exhibits Morphine Addiction-like Behavior via the Opioid-like Receptor NPR-17.

• DOI: 10.3389/fphar.2021.802701
• 发表时间: 2021
• 期刊: Frontiers in pharmacology
• 影响因子: 5.6
• 作者: Ide S;Kunitomo H;Iino Y;Ikeda K
• 通讯作者: Ikeda K

Overexpression of tyrosine hydroxylase in dopaminergic neurons increased sensitivity to methamphetamine

多巴胺能神经元中酪氨酸羟化酶的过度表达增加了对甲基苯丙胺的敏感性

• DOI: 10.1016/j.neuint.2023.105491
• 发表时间: 2023
• 期刊: Neurochemistry International
• 影响因子: 4.2
• 作者: Nago-Iwashita Yuka;Moriya Yuki;Hara Satoshi;Ogawa Ryohei;Aida Rina;Miyajima Katsuya;Shimura Takenobu;Muramatsu Shin-ichi;Ide Soichiro;Ikeda Kazutaka;Ichinose Hiroshi
• 通讯作者: Ichinose Hiroshi

Abolished ketamine effects on the spontaneous excitatory postsynaptic current of medial prefrontal cortex neurons in GluN2D knockout mice.

• DOI: 10.1186/s13041-021-00883-7
• 发表时间: 2021-12-07
• 期刊: Molecular brain
• 影响因子: 3.6
• 作者: Han DH;Hong I;Choi JE;Park P;Baek JY;Park H;Ide S;Mishina M;Ikeda K;Kaang BK
• 通讯作者: Kaang BK