生体膜リン脂質に着目した抗がん薬誘発末梢神経障害予防/治療薬の開発

以生物膜磷脂为中心的抗癌药物引起的周围神经病变的预防/治疗药物的开发

基本信息

批准号：
21K06670
负责人：
江頭伸昭
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

オキサリプラチンなどの抗がん薬は、高頻度で末梢神経障害を引き起こし、がん患者のQOLを著しく低下させるだけではなく、重篤例ではがん治療の継続が出来ず、医療現場で切実な問題となっている。しかし、抗がん薬誘発末梢神経障害の有効な予防/治療法は確立されておらず、アンメットメディカルニーズが満たされていない疾患（副作用）である。我々はこれまで行ってきた研究から、膜タンパク質（受容体、チャネル、トランスポーター）の異常とともに引き起こされる抗がん薬による坐骨神経の軸索やミエリンの変性などが、末梢神経障害発現の引き金になっている可能性を明らかにしてきた。一方、生体内の全ての神経系組織にあるリン脂質（グリセロリン脂質）は、生体膜形成（細胞の隔壁）、エネルギー貯蔵庫、シグナル伝達メディエーターとしての役割以外に、坐骨神経の軸索やミエリンの制御などの機能も有しており、末梢神経障害の病態形成や神経再生に関与することが示唆されている。そこで本研究では、神経障害の病態形成や神経再生に関与する生体膜リン脂質に着目し、ドラッグリポジショニング（既存の医薬品の中から新たな薬効を同定し応用すること）を推進し、新たな抗がん薬誘発末梢神経障害予防/治療薬の開発を目指す。今年度は、昨年度に引き続き、抗がん薬（オキサリプラチン、パクリタキセル、ボルテゾミブ）をラットに反復投与して、抗がん薬誘発末梢神経障害の動物モデルを作製し、坐骨神経、脊髄後根神経節、脊髄後角、血液などのサンプルを採取した。現在、グリセロリン脂質の組成および脂質メディエーターをLC/MS/MS質量分析装置を用いて網羅的に解析を行っている。また、大規模医療情報有害事象データベースを用いた解析を行い、予防・治療のための候補薬の探索を推進し、いくつかの候補薬剤を見出すことができた。次年度までには、いくつかの責任分子を同定する予定である。

奥沙利铂等抗癌药物频繁引起周围神经病变，不仅显着降低癌症患者的生活质量，严重时还导致无法继续进行癌症治疗，这已成为医学领域亟待解决的问题。问题。然而，抗癌药物引起的周围神经病变的有效预防/治疗方法尚未建立，是一种未满足医疗需求的疾病（副作用）。我们的研究表明，抗癌药物引起的坐骨神经轴突和髓磷脂的变性以及膜蛋白（受体、通道和转运蛋白）的异常是周围神经病变发生的触发因素。另一方面，磷脂（甘油磷脂）存在于体内所有神经系统组织中，在生物膜形成（细胞分区）、能量储存和信号转导介质以及控制轴突和髓磷脂中发挥作用。有人认为它参与周围神经病变和神经再生的发病机制。因此，在本研究中，我们重点关注参与神经系统疾病发病机制和神经再生的生物膜磷脂，并促进药物重新定位（从现有药物中识别和应用新的药效）以开发新药，旨在开发抗癌药物。诱发周围神经病变的预防/治疗药物。今年，我们将继去年的基础上，对大鼠重复给予抗癌药物（奥沙利铂、紫杉醇、硼替佐米），建立抗癌药物引起的周围神经病变的动物模型，并在淋巴结、脊髓背角、脊髓后角等部位取样。和血。目前，我们正在利用LC/MS/MS质谱法全面分析甘油磷脂和脂质介质的组成。此外，我们利用大型医疗信息不良事件数据库进行分析，推动预防和治疗候选药物的寻找，并发现了多个候选药物。我们计划在明年之前确定几个负责任的分子。