Studies on the development of oxytocin derivatives as novel mu-opioid receptor-mediated analgesics

催产素衍生物作为新型μ阿片受体介导镇痛药的开发研究

• 批准号: 21K06460
• 负责人: 水口 貴章
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06460/
• 关键词: オキシトシン; オピオイド受容体; 鎮痛薬; ポジティブアロステリック効果; バイトピック化合物; 環状ペプチド; bitopic化合物

オピオイド鎮痛薬の不適切な使用に起因して薬物依存患者の増加や過剰服用による死者が増加するという社会問題がある。そのため、薬物依存性を示さず、かつ効果的で安全な鎮痛薬の開発は、現在も重要課題に挙げられる。オピオイドμ受容体(MOR)のG protein-biased agonist活性をもつ化合物が重篤な副作用を軽減することが知られている。本研究では、神経ペプチドであるオキシトシンのMORに対するポジティブアロステリック効果を活用するという独自の方法を用いることで、モルヒネと同程度の鎮痛活性を有し、依存性・呼吸抑制・便秘などの重篤な副作用を軽減したMORに対する新奇G protein-biased bitopic agonistを創製することを目指している。本年度は、オキシトシンに含まれるジスルフィド架橋構造およびC末端側の三つのアミノ酸残基が、オキシトシンがMORに対してポジティブアロステリック効果を発揮するために重要な役割を果たす構造であるという研究結果について、論文として公表することに成功した。次に、本知見を基に、MORのGタンパク質系シグナルを選択的に増強することを期待できる新奇化合物の合成研究を開始した。オキシトシンとペプチド性MORアゴニストをリンカー分子で連結したバイトピック化合物を数種類、化学合成することができた。研究目標を達成するためのリンカー分子の種類と長さの検討を開始した。同時に、オキシトシンと非ペプチド性MORアゴニストで構成されるバイトピック化合物の合成研究も開始した。

存在因不当使用阿片类镇痛药而导致药物依赖患者增加、过量服用死亡人数增加等社会问题。因此，开发有效且安全且不表现出药物依赖性的镇痛药仍然是一个重要问题。众所周知，具有阿片μ受体（MOR）G蛋白偏向激动剂活性的化合物可减少严重的副作用。在这项研究中，我们通过采用一种独特的方法，利用神经肽催产素对MOR的正变构作用，证明它具有与吗啡相当的镇痛活性，并且可以引起依赖性、呼吸抑制、我们的目标是为 MOR 创造一种新型的 G 蛋白偏向双位激动剂，并减少副作用。今年我们将发表论文，将缩宫素C端的二硫桥结构和三个氨基酸残基在缩宫素对MOR的正向变构作用中发挥重要作用的研究成果成功公开。接下来，基于这些知识，我们开始研究新型化合物的合成，这些化合物有望选择性增强基于 MOR G 蛋白的信号。我们能够化学合成几种类型的双位化合物，其中催产素和肽 MOR 激动剂通过连接分子连接。我们已经开始考虑连接分子的类型和长度以实现我们的研究目标。同时，我们开始研究由催产素和非肽MOR激动剂组成的双位化合物的合成。

项目成果

The first structure-activity relationship study of oxytocin as a positive allosteric modulator for the μ opioid receptor

催产素作为μ阿片受体正变构调节剂的首次构效关系研究

• DOI: 10.1016/j.peptides.2022.170901
• 发表时间: 2023
• 期刊: Peptides
• 影响因子: 3
• 作者: Mizuguchi Takaaki;Miyano Kanako;Yamauchi Risa;Yoshida Yuki;Takahashi Hideki;Yamazaki Ami;Ono Haruka;Inagaki Miku;Nonaka Miki;Uezono Yasuhito;Fujii Hideaki
• 通讯作者: Fujii Hideaki

北里大学薬学部・生命薬化学教室

北里大学药学部/生物制药化学系

SYNTHESIS OF OXYTOCIN ANALOGUES FOCUSED ON THE HYDROPHOBIC STRUCTURES AND THEIR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATOR EFFECT ON μ OPIOID RECEPTOR

集中于疏水结构的催产素类似物的合成及其对 μ 阿片受体的正变构调节作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Takaaki Mizuguchi;Risa Yamauchi;Haruka Ono;Miku Inagaki;Ami Yamazaki;Kennosuke Itoh;Kanako Miyano;Miki Nonaka;Yasuhito Uezono;and Hideaki Fujii
• 通讯作者: and Hideaki Fujii