革新的中分子医薬品創出を目指したペプチドフォルダマー研究

肽折叠体研究旨在创造创新的中分子药物

基本信息

批准号：
21K05320
负责人：
出水庸介
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Institute of Health Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

様々な非天然型アミノ酸を含むことで特殊な立体構造を形成(フォルダマー)する中分子ペプチド医薬品の開発が活発化しており、ニューモダリティのひとつとして期待されている。本研究では、ヘリカル構造制御のビルディングブロックとして汎用されるα,α-ジ置換アミノ酸、β-アミノ酸、アミノ酸側鎖架橋(ステープル)等を組み合わせることで、高度かつ精密にヘリカル構造を形成できるペプチドの開発とそれらを利用した創薬研究、すなわち、「革新的中分子医薬品創出を目指したペプチドフォルダマー研究」を行うことを目的とした。令和4年度は主として、高活性の新規アンチセンス核酸医薬品の開発を目指して、種々のα,α-ジ置換アミノ酸を導入したヘリックス型膜透過性ペプチドおよびモルフォリノ核酸とのコンジュゲート化合物を合成し、それらのアンチセンス活性の評価を行った。その結果、環状α,α-ジ置換アミノ酸Ac5cを導入した膜透過性ペプチドとPMOのコンジュゲート化合物が高いアンチセンス活性を示すことが分かった。次に、コンジュゲート化合物のアルギニン残基の立体配置を変えることでペプチドのヘリックス構造を不安定化させたコンジュゲート化合物を設計し、ペプチドの二次構造がコンジュゲート化合物の細胞内取り込み量およびアンチセンス活性に与える影響を精査した。その結果、ペプチド部分のヘリックス構造を安定化させることでコンジュゲート化合物が高い効率で細胞内に取り込まれ、また、エンドソーム脱出を促進させたような条件下においては細胞内取り込み量の向上に伴ってアンチセンス活性が向上することを明らかとした。

通过含有各种非天然氨基酸的特殊三维结构形成特殊三维结构的中等分子肽药物的发展正在变得越来越活跃，并且有望成为肺炎形态之一。这项研究旨在通过结合α，α-二取代的氨基酸，β-氨基酸，氨基酸侧链交联（钉书钉）等，以高而精确的形式形成螺旋结构，以控制螺旋结构，并使用这些介质进行研究，并将其研究起来，并将其研究起来，从而创建了这些介质，并将其研究起来毒品。”在2022年，为了开发新的高活性反义核酸药物，我们合成了螺旋型膜可渗透肽和与莫菲诺核酸的共轭化合物，这些化合物已与各种α，α，α-脱蛋白氨基酸一起引入，并评估其反义活性。结果，发现与环状α，α-脱亚取代的氨基酸AC5C和PMO的膜可渗透肽的共轭化合物表现出很高的反义活性。接下来，设计了一种结合化合物，其中通过更改结合化合物的精氨酸残基的构型来破坏肽的螺旋结构，并检查了肽的二级结构对结合化合物的细胞内摄取和反义活性的二级结构的影响。结果，可以发现，通过稳定肽部分的螺旋结构，将结合化合物以高效率吸收到细胞中，并且在促进内体逃生的条件下，随着细胞摄取的改善，反义活性得到改善。