酸性腫瘍微小環境に応答し自家抗体をがん治療に起用するペプチド性中分子の開発

开发响应酸性肿瘤微环境的肽介质分子并使用自体抗体进行癌症治疗

• 批准号: 22KJ2392
• 负责人: 田川 寛
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2392/
• 关键词: がん免疫療法; 抗体医薬; 抗体リクルート分子; 酸性腫瘍微小環境

昨年度の研究計画は動物実験での作製した分子の腫瘍への集積および作製した分子を介した抗体の腫瘍への集積の評価であったが未達成である。この理由として、当初の計画とは異なり作製した分子による細胞傷害の誘導に未だ達成できていないためである。そこで細胞傷害が誘導されない理由として二つの仮説を立てた。１つ目の仮説として、作製した分子と抗体間の結合力が細胞傷害の誘導に十分ではない可能性があった、この仮定を実証すべくより抗体に対して結合力の高い新規の分子の作製を行ない、この作製した分子を用いてこれまで作製してきた分子と同様にがん細胞に抗体を集積することを実証した。２つ目の仮説として、酸性条件下では一般的に免疫細胞の活性が低下することが知られており、この実験系では酸性条件下での実験であるため免疫細胞が十分な細胞傷害能を発揮しなかったことが考えられた。そこで、共同研究によって細胞傷害活性のより高い免疫細胞の作製および遺伝子改変による酸性環境に耐性の高い免疫細胞の樹立を行っている。ほかの実験進捗として、担がんマウスモデルを用いた動物実験において、蛍光標識を行った酸性環境応答分子の腫瘍への集積が確認された。これまでに細胞実験において酸性環境での作製した分子を介した抗体のがん細胞への集積が確認されているため、引き続き細胞実験での細胞傷害誘導と並行して、動物実験での作製した分子を介した抗体の腫瘍への集積の評価および作製した分子を用いた腫瘍の成長抑制効果を評価する。

去年的研究计划是评估动物实验中产生的分子积累到肿瘤中，并通过制备的分子进入肿瘤中的抗体积累，但这尚未实现。这是因为与原始计划不同，尚未实现制备分子的细胞毒性诱导。因此，我们提出了两个假设，即为什么未诱导细胞损伤。第一个假设是，制备的分子和抗体之间的结合强度可能不足以诱导细胞损伤。为了证明这一假设，创建了具有较高结合强度的新分子，以证明抗体在癌细胞中积聚，其方式与以前使用制备分子产生的分子相同。第二个假设是，众所周知，在酸性条件下，免疫细胞的活性通常会降低，在该实验系统中，免疫细胞没有表现出足够的细胞毒性，因为该实验是在酸性条件下进行的。因此，已经进行了协作研究，以产生具有较高细胞毒性活性的免疫细胞，并通过遗传修饰建立具有对酸性环境的高抗性的免疫细胞。另一个进展是使用含癌症小鼠模型的动物实验中荧光标记的酸性环境反应性分子积累到肿瘤中。 Since the accumulation of antibodies into cancer cells via molecules produced in an acidic environment has been confirmed in cell experiments up to now, in parallel with the induction of cellular damage in cell experiments, we will continue to evaluate the accumulation of antibodies into tumors via molecules produced in animal experiments and evaluate the effect of tumor growth inhibition using the molecules produced in tumors.

项目成果

内在性抗体とがん抗原を架橋しADCCを誘導する二価性分子の開発

开发桥接内源性抗体和癌症抗原并诱导 ADCC 的二价分子

• 发表时间: 2022
• 作者: 田川寛;佐々木光一;岸村顕広;森健;片山佳樹
• 通讯作者: 片山佳樹