スピロ環状ペプチドの合成を起点とした新規ケミカルスペースの開拓

从螺环肽合成开始探索化学新空间

• 批准号: 21J14614
• 负责人: 山口 亞由太
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J14614/
• 关键词: 環状ペプチド; ペプチドライブラリー; 異常アミノ酸; C-H官能基化反応; スピロ; 全合成研究; 不斉四置換炭素; 遠隔位C-H結合官能基化

最近、強力な抗菌活性を有する新規ランチペプチドが放線菌より単離された。これらは異常アミノ酸であるアビオニン構造から成る二環性スピロ型マクロ環であり、従来の環状ペプチド、二環性ペプチドとは異なる特異な構造を有している。また、アビオニンの二つの不斉中心の相対および絶対立体配置は決定されていない。申請者は、本化合物の合成法を確立し、様々な誘導体を含むライブラリーを創出することで、「スピロ環状ペプチド」の有用性を実証することを計画した。本研究では、アビオニン構造の絶対立体配置の決定を指向した効率的なアビオニン構造合成法の開発とスピロ環状ペプチド天然物の全合成を目的として研究を行っている。昨年度までに安価で容易に入手可能なトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの誘導体に対する1,5-HAT反応を鍵とする遠隔位C―H結合官能基化により、アビオニン構造に含まれるα―アミノ四置換炭素を有する二環性化合物を構築することに成功した。また、得られた二環性化合物から誘導したラクトンに対してチオ酢酸カリウムを作用させることで硫黄原子が導入された化合物を得ることができた。本年度の研究では、アビオニンの絶対立体配置の決定を目指して、スピロ環状ペプチド合成における重要中間体への誘導化に向けた検討を行った。まず、昨年度合成した硫黄原子含有中間体のジアステレオマーの合成に着手した。様々な検討の結果、保護基の選択を工夫することで昨年合成したラクトンの四置換炭素部位に関するジアステレオマーを合成し、得られたラクトンに対してトリフェニルメタンチオールを作用させたところ、硫黄原子が導入されたアビオニン部分構造を得ることができた。また、その後の誘導化によってアビオニンや類似異常アミノ酸であるラビオニンの共通中間体となるスピロ環状ペプチドの中心構造を得ることが出来た。

最近，从放线菌中分离出具有有效抗菌活性的新型Lanchipeptide。这些是由avionin结构组成的双环螺旋型大环，该结构是异常的氨基酸，具有与常规环状和生物环状肽不同的独特结构。此外，尚未确定两个不对称中心的相对和绝对构型。申请人计划通过建立合成化合物并创建包含各种衍生物的库来证明“螺旋细胞肽”的实用性。进行这项研究的目的是开发有效的Avionin结构合成方法，该方法旨在确定avionin结构的绝对构型和螺旋肽天然产物的总合成。到去年，我们已经成功构建了一种通过远程CH键功能化，其含有α-氨基四氨基四重取代的碳含有α-氨基四重取代的碳，从而构成了针对Tris（羟基甲基）氨基甲烷的廉价且易于可用的Tris（羟基甲基）的1,5盖反应。此外，通过用硫乙酸钾作用于源自获得的双环化合物的内酯，从而获得了引入硫原子的化合物。今年的研究旨在确定avionine的绝对构型，并研究了其在螺旋环肽合成中的重要中间体中的衍生化。首先，我们开始合成去年合成的含硫原子中间体的非对硫酸原子中间体的合成。经过各种研究，通过设计保护组的选择，合成了与去年合成的内酯合成的四元型碳位点相关的非对映异构体，并合成了甲基乙醇，将三苯基甲醇应用于所获得的乳酮，从而导致了硫酸盐含量的硫酸盐含量，从而引入了硫酸硫酸盐。此外，随后的衍生化允许螺旋环肽的中心结构，这是Avionin和rabionin的常见中间体，Avionin和Rabionin是类似的异常氨基酸。

项目成果

Controllable Formation of Eight-Membered Ring Fused Indoles/Propellane-Type Indolines via Gold-Catalyzed Cyclization and Its Application to the Discovery of Novel IDO1 inhibitors

金催化环化可控形成八元环稠合吲哚/丙烷型二氢吲哚及其在新型IDO1抑制剂发现中的应用

• 发表时间: 2021
• 作者: 石丸太一;鈴木素之;高野翔太;山口亞由太
• 通讯作者: 山口亞由太

SYNTHETIC STUDY ON MICROVIONIN FOR THE STEREOCHEMICAL ASSIGNMENT OF THE AVIONIN MOIETY

微病毒蛋白立体化学归属的鸟瞰蛋白部分的合成研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Ayuta Yamaguchi;Shinsuke Inuki;Norihito Arichi;Shinya Oishi and Hiroaki Ohno
• 通讯作者: Shinya Oishi and Hiroaki Ohno

Avionin構造におけるα-アミノ不斉四置換炭素構築法の開発とMicrovioninの合成研究

Avionin结构α-氨基不对称四取代碳构建方法的开发及Microvionin的合成研究

• 发表时间: 2023
• 作者: 山口亞由太; 井貫晋輔; 有地法人;大石真也; 大野浩章
• 通讯作者: 大野浩章