ペプチド性リガンドを用いた新規BCR-ABL分解誘導剤の開発

使用肽配体开发新型 BCR-ABL 降解诱导剂

• 批准号: 22K20707
• 负责人: 佐藤 和佳
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20707/
• 关键词: タンパク質分解; SNIPER; PROTAC; 多価型ペプチドライブラリー法; BCR-ABL; がん; 融合タンパク質

近年、標的タンパク質を特異的に分解するTargeted Protein Degradation (TPD)技術が開発され、創薬技術として注目されている。TPDの代表的な化合物であるSNIPER/PROTAC は、標的タンパク質特異的に結合するリガンドと、E3リガーゼのリガンドとを結合させたキメラ化合物であり、標的タンパク質を強制的にユビキチン化し、プロテアソームでの分解を誘導する。細胞内のさまざまなタンパク質を分解する化合物を開発することが可能であるが、新規SNIPER/PROTACの開発には標的タンパク質に結合するリガンドが必要であり、そのリガンド探索は必ずしも容易ではない。そこで本研究では、多価型ペプチドライブラリースクリーニング法を用いて新規リガンドを探索し、SNIPER/PROTACに組み込んで新規キメラ化合物を開発することを計画した。多価型ペプチドリガンドは重合するタンパク質に高い親和性で結合するという特徴を示すので、Proof of concept 研究として、慢性骨髄性白血病の原因因子であり細胞内で三量体を形成するBCR-ABLに結合する多価型ペプチドリガンドを開発し、BCR-ABL を分解するSNIPER/PROTACを開発することをめざした。これまでの研究において、多価型ペプチドライブラリースクリーニング法によりBCR-ABLのPHドメインに特異的に結合する多価型ペプチドを複数種同定している。そこで、これらの多価型ペプチドを利用して、ユビキチンリガーゼ（IAP、VHL、CRBN等）のリガンドとスペーサーを介して結合させたSNIPER/PROTACの分子設計を行った。

近年来，已经开发了靶向蛋白质降解（TPD）技术，该技术专门分解了靶向蛋白质，并吸引了作为药物发现技术的关注。狙击手/Protac是TPD的典型化合物，是一种嵌合体，结合了靶蛋白特殊结合的配体和E3小酶配体，强行拆卸靶蛋白并将其分解为启动子。可以开发一种分解细胞中各种蛋白质的化合物，但是新狙击/protac的开发需要与靶蛋白结合的配体，并且其配体搜索并不总是容易的。因此，在这项研究中，我们计划使用多个pept干燥的库筛选方法探索新的配体，并将它们纳入狙击手/Protac中以开发新的嵌合体化合物。由于多类肽是一种特征，它将聚合蛋白与高亲和力结合在一起，作为概念研究的证明，它是慢性口服白血病的因子，并在细胞中形成三重。结合一夫多妻制肽，并产生脱离BCR-ABL的狙击/Protac。在先前的研究中，已通过多类pept pept的干库筛选方法鉴定出多种特异性与BCR-ABL pH结构域的多种肽。因此，使用这些一多层肽，我们设计了狙击手/Protac分子设计，该设计结合了泛素连接酶（IAP，VHL，CRBN等）和垫片通过垫片。

项目成果

Inducing Protein Degradation to Overcome Resistance to Kinase Inhibitors

诱导蛋白质降解以克服对激酶抑制剂的耐药性

• DOI: 10.1021/acs.biochem.2c00223
• 发表时间: 2023
• 期刊: Biochemistry
• 影响因子: 2.9
• 作者: Sato Waka;Naito Mikihiko
• 通讯作者: Naito Mikihiko