Tip60的磷酸化调控及功能

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31000621
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    林舒勇
  • 依托单位：
    厦门大学
  • 学科分类：
    C0702.细胞信号转导
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

组蛋白乙酰转移酶Tip60在调控基因转录、DNA损伤修复、细胞凋亡等方面起着重要作用。已发现磷酸化是Tip60的一种主要的翻译后修饰方式，但对于Tip60的磷酸化是受何种信号通路何种蛋白调控以及Tip60的磷酸化修饰会如何影响其功能都还没有认识。前期研究中，我们发现Tip60能够与架构蛋白Axin相互作用，并且Tip60的磷酸化受Axin特异性调控。我们拟在本项目中通过研究Axin调节Tip60磷酸化的结构域，在其相互作用蛋白中找到Tip60的上游激酶，并寻找调控Tip60磷酸化状态的信号通路；利用我们已构建好的含有Tip60磷酸化位点突变的Knock-in的载体构建突变小鼠株，探究Tip60的磷酸化对其功能的影响及其生物学意义。这将使人们对Tip60活性的选择性调控有更深的认识，并为Tip60的生物学功能的研究提供新的思路。

结项摘要

自噬是一种通过溶酶体降解细胞质中内容物来维持细胞稳态的分解代谢过程。以胰岛素为代表的生长因子的缺失会诱发细胞自噬而维持细胞代谢稳态，但是生长因子缺失诱导细胞自噬的分子机制还不清楚。项目执行期间，我们发现乙酰转移酶TIP60的磷酸化水平能在血清饥饿（关键成分是生长因子）条件下显著诱导增强，且该磷酸化是受激酶GSK3调控的。因为血清饥饿能诱导自噬，我们进而利用自噬标记物LC3发现血清饥饿诱导的自噬依赖于TIP60及其磷酸化修饰。而磷酸化的TIP60能通过增强其与诱导自噬的关键激酶ULK1的相互作用而增强其乙酰化水平。表达无法被乙酰化的ULK1的细胞表现出对血清饥饿诱导的自噬的抵抗性。与葡萄糖缺失通过AMPK磷酸化ULK1而诱导自噬不同，生长因子缺失造成AKT活性降低，从而解除了对GSK3的抑制性磷酸化修饰；活性增高的GSK3进而磷酸化并激活TIP60；而乙酰转移酶活性增高的TIP60乙酰化并激活ULK1而启动自噬。本项目从TIP60的磷酸化水平的调控和功能入手，回答了此前尚不明朗的生长因子缺失如何启动自噬的问题，为开发用于临床治疗的信号通路特异性的自噬抑制剂和激活剂开启了新的可能。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
PLK1 interacts and phosphorylates Axin that is essential for proper centrosome formation.
PLK1 与 Axin 相互作用并使其磷酸化，这对于正确的中心体形成至关重要。
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0049184
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Ruan K;Ye F;Li C;Liou YC;Lin SC;Lin SY
  • 通讯作者：
    Lin SY
GSK3-TIP60-ULK1 Signaling Pathway Links Growth Factor Deprivation to Autophagy
GSK3-TIP60-ULK1 信号通路将生长因子剥夺与自噬联系起来
  • DOI：
    10.1126/science.1217032
  • 发表时间：
    2012-04-27
  • 期刊：
    SCIENCE
  • 影响因子：
    56.9
  • 作者：
    Lin, Shu-Yong;Li, Terytty Yang;Lin, Sheng-Cai
  • 通讯作者：
    Lin, Sheng-Cai
Protein phosphorylation-acetylation cascade connects growth factor deprivation to autophagy
蛋白质磷酸化-乙酰化级联将生长因子剥夺与自噬联系起来
  • DOI：
    10.4161/auto.20959
  • 发表时间：
    2012-09-01
  • 期刊：
    AUTOPHAGY
  • 影响因子：
    13.3
  • 作者：
    Lin, Shu-Yong;Li, Terytty Yang;Lin, Sheng-Cai
  • 通讯作者：
    Lin, Sheng-Cai

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其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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