芪参颗粒调控蛋白质稳态治疗心梗后心衰的药理机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81904169
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    卢令慧
  • 依托单位：
    北京中医药大学
  • 学科分类：
    H3108.中医内科学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Qishen granule (QSG) has definite therapeutic effects on treating heart failure. This study is to systematically explore the underlying mechanism of QSG regulating derailed proteostasis in rats with heart failure after myocardial infarction as well as cardiomyocytes in vitro through protein quality control system including mTOR-mediated protein biosynthesis, chaperones-mediated folding and refolding, ubiquitin-proteasome system and autophagy-lysosome clearance pathway. It is to provide a new insight into the understanding of tonifying Qi, warming Yang, activating blood circulation and detoxicating. Subsequently, the main chemical compositions of QSG will be screened by a high throughput assay via 2 stable cell lines by which the molecular mechanism of “chemical – targets” will be revealed on specific steps of autophagy-lysosome pathway.
本课题以治疗心力衰竭具有确切疗效的芪参颗粒为研究对象，以心梗后心衰大鼠模型为研究载体，结合离体细胞实验，针对心梗应激后心肌细胞蛋白质稳态失衡的动态演变，从调节mTOR信号控制的蛋白质合成、chaperones辅助折叠、泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体清除途径等4个蛋白质质量控制的关键环节，进行全面深入的研究，以期阐明芪参颗粒对蛋白质质量控制的调控机制，为益气温阳、活血解毒的内涵提供科学依据。以自噬-溶酶体清除途径的关键环节为靶标，以2个稳转细胞系为主要工具，对芪参颗粒主要化学成分进行高通量筛选，揭示芪参颗粒中“物质基础”与“作用靶标”的调控关系。

结项摘要

心力衰竭是一个全球性健康难题，对其发病机制和新的治疗靶点的探索仍然是心衰临床的迫切要求。心肌细胞蛋白质稳态失衡，已成为心衰发病机制和治疗研究的新热点。本项目成功复制了心力衰竭模型，评价了芪参颗粒对心梗急性期、心梗早期和心力衰竭期的整体药效，发现芪参颗粒对心梗急性期减小梗死面积、对心梗早期减轻炎症反应、对心衰发展各阶段保护心脏收缩功能均有显著作用。项目检测了芪参颗粒对心梗应激后蛋白质质量控制的影响，发现芪参颗粒可以显著减少心梗应激后活性氧、羰基化蛋白质、泛素化蛋白质的含量，有效减少毒蛋白对心肌细胞的损伤作用。针对毒蛋白诱导的下游损伤效应（内质网应激）和上游调控机制研究，发现芪参颗粒能有效抑制ATF6入核、下调CHOP、XBP1S、ATF4等内质网应激的效应蛋白含量。芪参颗粒上调HSP90、HSP70、HSPB5、HSPB7等chaperones的含量，并对其上游转录因子HSF1具有激活作用。进一步发现芪参颗粒可以通过减少外周血中HSP27含量，从而减轻HSP27-TLR4-NFkB通路诱导的炎症反应，发挥心肌保护作用。本项目从泛素蛋白酶体途径、自噬溶酶体途径探索芪参颗粒对毒蛋白的清除作用，发现芪参颗粒有效减少泛素化蛋白质、增强LC3 II、减少p62，促进自噬。本项目筛选了芪参颗粒入血成分单体，在剔除已发表候选单体后，新发现Glycyrrhizic acid对自噬调控因子TFEB的入核激活有显著作用，对OGD诱导的心肌损伤模型可恢复自噬及自噬流，具有较大的挖掘潜力。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（3）
专利数量（0）
Ginsenoside Rb3 upregulates sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase expression and improves the contractility of cardiomyocytes by inhibiting the NF-?B pathway
人参皂苷 Rb3 通过抑制 NF-κB 通路上调肌浆网 Ca2 -ATPase 表达并改善心肌细胞的收缩力
  • DOI：
    10.1016/j.biopha.2022.113661
  • 发表时间：
    2022-09-07
  • 期刊：
    BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Shao，Mingyan;Gao，Pengrong;Wang，Yong
  • 通讯作者：
    Wang，Yong
Evaluation of the transverse aortic constriction model in ICR and C57BL/6J mice.
ICR 和 C57BL/6J 小鼠横向主动脉缩窄模型的评估
  • DOI：
    10.3389/fphys.2022.1026884
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    FRONTIERS IN PHYSIOLOGY
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Huang, Mengying;Yu, Lishuang;Wang, Xiaoping;Wang, Mingmin;Li, Weili;Tang, Jiayang;Ling, Guanjing;Wei, Xiaoqi;Wang, Yong;Wang, Wei;Wu, Yan;Lu, Linghui
  • 通讯作者：
    Lu, Linghui

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其他文献

PPARs在冠心病脂质代谢和炎性反应中分子调控机制及中医药研究进展
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2017
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    中华中医药杂志
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  • 作者：
    张倩;张怡;卢令慧;李春;王伟;王勇
  • 通讯作者：
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丹参总酚酸对心力衰竭大鼠心功能和肾脏血流动力学的影响
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    中国医药
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  • 作者：
    仇琪;曹景琳;魏芸;卢令慧;郝晓艳;王志胜;王勇;林阳
  • 通讯作者：
    林阳
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  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
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  • 作者：
    卢令慧;王景;曹愿;张倩;李春;吴晏;曹景琳;夏恺;白睿峰;王勇;王伟
  • 通讯作者：
    王伟
心肌缺血糖酵解途径中AMPK的分子调控机制以及中医药研究进展
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  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
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  • 作者：
    张雪峰;张倩;陈旭;王晓平;卢令慧;邵明燕;李春;王勇
  • 通讯作者：
    王勇

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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