人肺癌细胞上皮间质转换中转录-翻译-蛋白质信息流的分子系统生物学研究

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a major driving force for the malignant progression of lung cancer. It also represents a de-differentiation like bioprocess that is in a non-steady state. We have shown that a strongly linear correlation exists between the abundances of translating mRNA, and protein, as well as mRNA length in lung cancer cells. In addition to the global up-regulation of translation, lung cancer cells tend to translate relatively shorter mRNAs. With further preliminary data shown in this proposal, we found that such a model tended to be valid in the lung cancer A549 cells in EMT. Hence, we posit that this trivariate correlation is a common feature for lung cancer cell EMT, and systematic interference of this feature has its potential to compromise lung cancer cell malignancy. To address this hypothesis, we will use 3 non-small cell lung cancer cell lines to establish EMT longitudinally investigative models. We will employ molecular systems biology strategy to discern the commutative characteristics, and test whether the global inhibitor of translation initiation can suppress the malignant phenotypes of lung cancer cells. This investigation will be the first endeavor to reveal the genetic flow of lung cancer of EMT in a molecular systems biology view. The outcome results will serve as a starting point for the developing novel lung cancer therapy strategies based on systems interference of translation initiation.

上皮间质转换（epithelial-mesenchymal transition, EMT）是肺癌恶性进展的核心驱动因素之一，也是一种类去分化的非稳态生物过程。我们首次报道了稳态肺癌细胞内翻译中mRNA丰度、mRNA长度和蛋白质丰度间存在紧密的三元线性相关关系，且肺癌细胞翻译全局上调的同时优先翻译长度较短的mRNA。我们进而发现肺癌A549细胞EMT中也存在类似的规律。因此，我们假设这种紧密的三元相关关系广泛存在于肺癌细胞EMT中，且系统干预翻译起始可降低肺癌细胞的恶性表型。我们将建立3株非小细胞肺癌细胞株的EMT模型，以转录组、翻译组、蛋白质组和活性转录因子组开展时程分析。通过分子系统生物学分析揭示信息定量传递规律，并使用翻译起始抑制剂探索其对肺癌细胞恶性表型的影响。本项目有望首次系统阐明肺癌细胞EMT中的细胞遗传信息流定量传递规律，为肺癌翻译起始干预治疗策略提供初步的理论与实验依据。

本项目旨在阐明上皮间质转换（EMT）这一非稳态状态下肺癌细胞内遗传信息流传递的定量规律。为此我们按计划构建了经典的TGF-β1诱导的肺癌A549细胞EMT模型，并在该过程的不同时间点采集细胞进行时程实验。我们利用该模型完成了高质量的转录组、翻译组、蛋白质组和活性转录因子组时程分析。我们的数据显示在非稳态的EMT过程中，翻译中mRNA丰度、蛋白质丰度和mRNA长度间存在与我们早前报道相似的紧密的三元线性相关关系，验证了项目申请阶段所提假说并完成了项目的主要目标。进而我们利用分子系统生物学分析工具构建出以蛋白质或RNA分子为单位的系统动态网络并在图论指导下开展了分析，结果说明该网络中不同水平的关键节点分子在细胞内存在不同的功能偏好，证明以分子为单位的研究具发现基因本体论研究中难以发现的关键节点的潜能。为继续探索遗传信息跨细胞传递过程的规律，特别是通过细胞外囊泡（EV）介导的细胞间活性物质交流实现的遗传信息交流，在项目的支持下，课题组针对目前缺少临床适用的EV分离方法这一瓶颈问题，完成了二分式分子排阻层析EV分离法的开发工作。该方法技术特点明确，可在临床条件下从复杂体液中高效分离出高质量的EV，切实推动了EV由基础研究向临床应用转化的进程。

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