MIR6723高频扩增在颅咽管瘤发生发展中的作用及功能解析

Craniopharyngioma (CP) is mainly generated in children and youngsters with high recurrence and high disability rate. Its mechanism is unknown and there is no ideal therapeutic approach available till now. Previously, we analyzed 25 cases CP using whole-genome sequencing. As a result, the top 3 highly recurrent mutations are amplification of MIR6723 (44%), mutation in BRAF (24%) and CTNNBT1 (16%). The biological function of MIR6723 is unknown. We have proved that the higher expression level of MIR6723 is positively related to the recurrence of CP post-surgery. In vitro, our data indicated that the overexpression of MIR6723 obviously promoted the proliferation of CP cells. Based on these results, in this project we plan to, 1) analyze the biological functions of MIR6723 in the CP cell growth and the underlying mechanisms both in vitro and in vivo; 2) explore the potential targets regulated by MIR6723 and the related signaling pathway; 3) establish the approach to enrich, collect and quantify the circulating MIR6723 in blood, with an aim to judge its potential value in early diagnosis and prognosis when combined with the mutant status of CTNNB1 and BRAF. The anticipated results of this project will provide useful and valuable clues for better understanding the mechanisms of the genesis and targeted therapy of Craniopharyngioma.

颅咽管瘤(CP)易发于儿童及青少年，发病机制不明，术后又易复发，高致残，给患者带来巨大痛苦，是神经外科的难点之一。前期，我们对25例CP进行全基因组测序，发现MIR6723扩增（44%），BRAF（24%）以及CTNNB1突变（16%）分别位列CP高频突变的前三位。MIR6723的生物学功能至今尚无报道。目前我们已经证实MIR6723高表达与CP术后复发呈显著正相关，体外实验表明其过表达对CP原代培养细胞的增殖具有显著促进作用。基于此，本课题拟通过多种实验手段，1）在体内外解析MIR6723对CP细胞生长的作用及相关分子机制；2）阐明MIR6723潜在调控靶标及相关调控分子通路；3）建立富集循环MIR6723及检测的方法，确定其作为早期诊断及预警复发的标志物的潜质，并综合CTNNB1和BRAF突变情况，进行分子分型分析。该课题的深入研究，将对CP发病机制，分子分型，及靶向治疗提供重要依据。

颅咽管瘤是好发于鞍区的少见的表皮源性肿瘤，病因不清楚，预后常不佳，从基因和转录组着手进行研究有望发现肿瘤发生发生发展的根本原因。本课题基于我们的前期研究基础立项，常见本课题自立项以来，在前期工作的基础上按实验计划逐步展开，顺利推进，研究结果丰富，研究产出达到课题预设目标，科研成果在整理成文中；同时，在完成主要研究任务的过程中，发现到新的研究线索，并据此拓展深入研究，研究结果及研究产出已超过项目预期。拓展的研究内容包括：1）结合前期相关课题，首次进行了全基因组测序及数据分析，通过分析全基因组数据，全面解析了颅咽管瘤基因突变特点。数据分析时发现了一种新的CTNNB1突变体，这种突变体同时包含碱基的错义突变和较大片段碱基的缺失。随后的功能实验证明，这种新的突变体具有更强的胞内稳定性，可以通过减低蛋白泛素化水平，抑制β-catenin的降解，从而过度活化Wnt信号通路促进肿瘤的增殖。该研究于2021年发表于Molecular Cancer杂志，为进一步全面认识颅咽管瘤的生物学特性提供了理论依据。2）结合全基因组数据的分析、颅咽管瘤微环境研究及其他肿瘤中B7家族的系列研究，我们检测并探讨了PD-L1、B7-H3、B7-H4、VISTA 在颅咽管瘤中的表达特点，与病理学特点的相关性及临床意义，发现这些蛋白在颅咽管瘤中具有较高的阳性表达率，其中VISTA 高表达预示有更佳的OS和PFS，是颅咽管瘤OS的独立预后因素。我们的研究提示B7家族的配体或者受体有望作为颅咽管瘤免疫治疗的靶点，该研究于2020年发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer。

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