OATs与MATEs介导的吗啉硝唑及其代谢物转运机制研究

Morinidazole is a novel 5-nitroimidazole antimicrobial drug that undergoes extensive metabolism in humans via N+-glucuronidation (N+-glucuronide of S-morinidazole [M8-1] and N+-glucuronide of R-morinidazole [M8-2]) and sulfation (sulfate conjugate of morinidazole [M7]). Renal excretion is the major elimination path of morinidazole and its major metabolites. Previous study revealed that patients with severe renal impairment exhibited lower renal clearance of the conjugated metabolites. Its mechanism remains poorly understood. The results of ADMET Predictor showed that the distribution of the parent and metabolite M5 and M6 were higher in the brain tissue, which may be relevant with its neurological toxicity. In our study, a rapid and selective liquid chromatographic/tandem mass spectrometric method has been developed to analyze the biological samples. We will employed the transfected cells, PCR and Western blot methods to determine the effects conducted by OATs and MATEs transporters in the excretion of morinidazole and its major metabolites. We also establish a blood-brain barrier and animal model for evaluating the effect of OATs on the disposition of morinidazole and its metabolisms in brain. The research has important theoretical and clinical significance to clarify the molecular pharmacokinetic mechanism of renal excretion and drug-drug interaction for morinidazole.

吗啉硝唑是国内研制5-硝基咪唑类抗菌新药，其原型和主要代谢物（硫酸结合物M7、葡萄糖醛酸结合物M8-1和M8-2）主要经肾排泄。前期研究发现肾功能不全时代谢物肾脏消除受到影响，其机制尚不明确。ADMET Predictor模拟结果表明原型药和代谢物M5、M6在脑组织具有较高的分布，相关跨膜组分可能与药物中枢毒性相关。本项目拟采用LC-MS-MS方法作为检测手段、利用药物转运体基因转染技术、抑制剂干扰、PCR、Western blot等方法，通过体内、体外等手段观察OATs和MATEs等转运体对吗啉硝唑及代谢物肾脏排泄的影响；并采用体外血脑屏障模型和动物实验探索OATs与吗啉硝唑及代谢物血脑屏障转运的相关性。该研究成果对阐明硝基咪唑类药物的肾脏排泄机制以及药物相互作用的分子药代动力学机制具有重要的理论价值和临床意义。

临床复合感染一般需要多种抗感染药物联用，然而联合用药能够通过对转运体形成药物相互作用却往往被人忽略。本研究建立了一系列药物的检测方法学，探讨了摄取转运体OAT和外排转运体MATE介导的吗啉硝唑及其代谢物转运和排泄。本项目首先构建了稳定表达人MATE1/2、OAT2的转基因细胞模型，研究提示吗啉硝唑仅是MATE1外排转运体的弱底物。同时在大鼠实验表明吗啉硝唑在合用OATs抑制剂（丙磺舒）、OCTs抑制剂（西咪替丁）、MATEs抑制剂（二甲双胍）、OATs底物（替诺福韦）后体内R-吗啉硝唑和S-吗啉硝唑血浆暴露无变化。进一步采用单中心、开放、随机、双周期交叉的试验设计考察联用富马酸替诺福韦酯片对吗啉硝唑药代动力学的影响，结果表明：与单用吗啉硝唑比较，健康受试者连续口服富马酸替诺福韦酯片（TDF）300 mg 7天后单次静脉滴注吗啉硝唑500mg/100mL后体内吗啉硝唑、吗啉环开环脱乙炔的代谢产物（M2）、原形的硫酸结合物（M7）及葡萄糖醛酸结合物(M8-1和M8-2)的血浆暴露量无明显差异。单用吗啉硝唑组，吗啉硝唑主要以原形和代谢物形式经肾脏排泄，原形和代谢物总累积排泄率为55.23%，M0、M2、M7、M8-1和M8-2的累积排泄百分率分别为17.54%、0.29%、6.47%、8.41%和22.52%；给予TDF后再给予吗啉硝唑氯化钠注射液，尿中原形和代谢物总累积排泄率为58.57%，M0、M2、M7、M8-1和M8-2 的累积排泄百分率分别为18.76%、0.31%、6.60%、8.94%和23.96%；表明TDF对吗啉硝唑原形和代谢物尿排泄率无影响。因此吗啉硝唑氯化钠注射液与富马酸替诺福韦二吡呋酯片合用时，未发现药物相互作用，临床上二者可以联用于复合感染患者，无需剂量调整。本课题的研究结果将为吗啉硝唑的临床安全有效使用提供科学依据。本课题共发表标注受此基金资助的相关SCI论文2篇，国内一级期刊1篇。

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