运动与热量限制对骨骼肌线粒体质量的调控机制研究- - PGC-1a与核受体辅抑制因子的相互作用

Mitophagy and mitochondrial biogenesis are both required for mitochondrial quality control (MQC). Recent studies strongly suggested that autophagy (including mitophagy) plays an essential role in preserving mitochondrial function, skeletal muscle mass, and insulin sensitivity. Nuclear coactivator PGC-1α as a positive and master regulator promotes mitochondrial biogenesis and insulin action in skeletal muscle, however, little is known about the transcription control of mitophagy. Herein, we hypothesize that PGC-1α interacts with nuclear corepressors (NCoRs) in balancing mitochondrial biogenesis and mitophagy at transcription level. We will culture C2C12 cell lines with overexpressed PGC-1α/NCoRs, and investigate whether PGC-1α regulates mitophagy and mitochondrial biogenesis by inhibiting NCoRs. In animal test, we will further investigate whether PGC-1α/NCoRs are involved in the improvement of insulin resistance during exercise and calorie restriction (CR). We hope to further elucidate the upstream transcription control of mitochondrial biogenesis and mitophagy, which may contribute to clarifying the underlying mechanisms for MQC. Moreover, these studies may propose a novel perspective or an evidence for the pathology, prevention and therapy of obesity and type 2 diabetes, that exercise and calorie restriction (CR) preserve mitochondrial mass and function by activating mitophagy.

线粒体自噬与线粒体生物发生共同维持线粒体质量的稳态平衡，近来研究表明，细胞自噬（包括线粒体自噬）在维持线粒体功能、骨骼肌质量以及胰岛素敏感性等方面发挥不可或缺的作用。核受体辅激活因子PGC-1α是线粒体生物发生以及胰岛素敏感性的正调控因子，但线粒体自噬的转录调控机制并不清楚。PGC-1α与核受体辅抑制因子NCoRs可能成为线粒体生物发生与线粒体自噬之间的控制节点。本课题拟建立基因超表达细胞模型，检验线粒体自噬与生物发生在其转录调控阶段是否依赖PGC-1α/NCoRs的相互作用；建立运动与热量摄入限制动物模型，探讨PGC-1α与NCoRs是否参与运动、热量摄入限制对胰岛素抵抗的改善。预期成果将进一步阐明线粒体生物发生、细胞自噬、线粒体自噬的上游调控路径，增进对线粒体质量双向调控的认识；还有望提出肥胖和Ⅱ型糖尿病新的病理机制和预防康复机制，即以运动、热量限制激活线粒体自噬，维持线粒体质量。

背景：细胞自噬在维持线粒体功能、骨骼肌质量以及胰岛素敏感性等方面发挥不可或缺的作用。PGC-1α 是线粒体生物发生以及胰岛素敏感性的正调控因子，PGC-1α 与核受体辅抑制因子NCoR1可能成为线粒体生物发生与线粒体自噬之间的控制节点。..研究内容：建立了基因超表达或缺失的细胞模型，检验了线粒体自噬与生物发生在转录调控和蛋白表达水平是否依赖PGC-1α/NCoR1的相互作用；建立了多种运动模型以及营养干预模型，在两种交互模型的基础上探讨PGC-1α 与NCoR1是否参与运动、热量限制对胰岛素抵抗的改善，以及线粒体生物发生、细胞自噬、线粒体自噬的上游调控路径，为肥胖和Ⅱ型糖尿病提出了新的病理机制和干预策略。..重要结果及其科学意义：.1、抗氧化剂NAC不能抑制禁食诱导的骨骼肌自噬，但抑制骨骼肌的基础自噬水平。ROS对于骨骼肌基础自噬是必需的，对于禁食性自噬并非必要；NAC抑制骨骼肌自噬与线粒体ROS产生、抗氧化能力的调节有关。.2、运动与热量限制上调骨骼肌自噬水平，NCoR1对骨骼肌线粒体功能发挥负调控作用，但不依赖PGC-1α表达抑制。miR-34a的过表达会引起骨骼肌自噬相关基因的表达增加；运动与热量限制对骨骼肌质量调控存在类似的自噬激活通路。NCoR1缺失与PGC-1α过表达的细胞线粒体COXIV活性提高，氧化代谢功能增强。在NCoR1缺失时PGC-1α蛋白表达无显著变化。.3、遏止运动引起的氧化应激不利于线粒体细胞色素氧化酶复合物的形成。线粒体COX复合物的组装蛋白受氧化应激激活，保持或适度增加机体的氧化应激水平对激活线粒体生物发生很有必要。.4、急性运动诱导骨骼肌自噬增加，但随着运动时间延长自噬水平逐步下降。耐力运动可缓解肥胖小鼠细胞自噬水平的下降，并通过PINK1/Parkin信号介导的线粒体自噬以调控骨骼肌线粒体的数量和功能。.5、长期摄入维生素B3导致线粒体自噬增加，损害线粒体呼吸功能和能量产生。健康个体长期摄入NAM会损害线粒体稳态、葡萄糖稳态和骨骼肌脂代谢。维生素B3摄入过量可能与代谢综合症高发有关。.6、靶向线粒体表型防治非传染性疾病的运动干预策略。线粒体网络对运动、久坐、膳食的适应性变化十分关键。建议根据基因型和运动响应的分子信息、个体生活方式鉴定线粒体表型，从而优化运动对非传染性疾病的预防作用。

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