Wee1激酶SUMO化修饰在KRAS/TP53双突变肺癌协同致死药物治疗中的作用机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81672279
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    费苛
  • 依托单位：
    同济大学
  • 学科分类：
    H1815.肿瘤靶向治疗
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Lung cancer is the a malignant disease with highest morbidity and mortality in China. KRAS mutant lung cancer still lacks effective therapy. The precise classification of KRAS mutant lung cancer will promote the development of fine treatments. Our Preliminary work showed that KRAS / TP53 mutant lung cancer possesses Wee1 kinase SUMOylation obstacles, and is more sensitive to Wee1 inhibitor. This project intends to genrate KRAS / TP53 mutant lung cancer cell lines using CRISPR / Cas9 genome editing, explore the obstacle of WEE1 kinase Sumoylation , and clarify the Wee1 SUMOylation Lysine sites. The regulation of Wee1 kinase activity by SUMOylation and the possible SUMO modified E3 ligase of Wee1 will also be studied. The synergistic effects of Wee1 inhibitor and DNA damage drugs in the treatment of KRAS / TP53 mutant lung cancer will be elucidated. Gene activation PiggyBac transposon system is used to screen the synthetic lethal targeted drugs for Wee1 inhibitor in KRAS / TP53 mutant lung cancer. All the findings in this project will be verified in the classical Kras (G12D) / p53 - / - transgenic mouse model of lung adenocarcinoma. The project will elucidate the function and significance of Wee1 SUMO modification in KRAS / TP53 mutant lung cance, and provide preclinical evidence for the development of precision treatment of KRAS / TP53 mutant lung cancer.
肺癌是中国发病率，死亡率最高的肿瘤，KRAS肺癌至今仍缺乏有效治疗方法，KRAS肺癌精准分型将推动精细化治疗方法的发展。前期工作表明KRAS/TP53双突变肺癌亚型具有Wee1激酶 SUMO修饰障碍，并对Wee1激酶抑制剂和基因毒药物更敏感。本项目拟采用CRISPR/Cas9法构建KRAS/TP53肺癌双突变细胞株，研究WEE1激酶SUMO修饰障碍的特征表现，阐明Wee1 SUMO修饰的赖氨酸位点及其对激酶活性的调控作用，探索Wee1 SUMO修饰的E3 连接酶。研究Wee1抑制剂与基因毒药物治疗此型肺癌的协同疗效；并采用基因激活PiggyBac转座子系统筛选Wee1抑制剂的协同致死靶向药物。最后利用Kras(G12D)/ p53-/-转基因小鼠肺腺癌模型进行结论验证。本项目将初步阐明Wee1 SUMO修饰障碍在此型肺癌中功能及意义，为KRAS/TP53双突变肺癌的精准治疗提供临床前依据。

结项摘要

肺癌是中国乃至全球死亡率最高的恶性肿瘤之一，晚期肺癌的驱动基因分型（driver mutation）是制定药物治疗方案的最重要依据。KRAS突变在肺腺癌东亚人中占到11-16%，在西方人则达到26-30% 。研究KRAS驱动突变肺癌的发生机制及精准治疗方法具有重要的理论和临床应用价值。其中KRAS/TP53突变的亚型也被广泛提及，在非小细胞肺癌中，KRAS/TP53双突变亚型成为了潜在的生物靶点之一。我们发现在KRAS/TP53双突变的NSCLC中WEE1激酶出现72kd表达增多。我们研究发现WEE1激酶存在依赖TP53的SUMO化修饰。当KRAS/TP53双突变时，细胞内WEE1激酶SUMO化修饰障碍导致其原型形式增多，而这与TP53发生突变相关。WEE1激酶SUMO化修饰不仅影响了激酶活性，同时影响了细胞周期G2/M期阻滞的发生，这使得WEE1成为潜在得的肿瘤治疗靶点。当WEE1抑制剂联合顺铂作用于KRAS/TP53双突变非小细胞肺癌时，表现出协同抑制作用。因此，本研究为KRAS/TP53双突变的非小细胞肺癌的治疗提供了新的临床前证据，使得WEE1激酶成为KRAS/TP53双突变非小细胞肺癌的潜在靶点。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Serum expression level of IL-6 at the diagnosis time contributes to the long-term prognosis of SCLC patients
诊断时血清IL-6表达水平有助于SCLC患者的长期预后
  • DOI：
    10.7150/jca.22656
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Journal of Cancer
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Ding X;Zhang J;Liu D;Xu W;Lu DY;Zhang LP;Su B
  • 通讯作者：
    Su B
High expression level of interleukin-1β is correlated with poor prognosis and PD-1 expression in patients with lung adenocarcinoma
IL-1β的高表达水平与肺腺癌患者的不良预后和PD-1表达相关
  • DOI：
    10.1007/s12094-020-02392-w
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Clinical and Translational Oncology
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Ding xi
  • 通讯作者：
    Ding xi
Seven interferon gamma response genes serve as a prognostic risk signature that correlates with immune infiltration in lung adenocarcinoma
七个干扰素γ反应基因可作为与肺腺癌免疫浸润相关的预后风险特征
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Aging
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ke Fei
  • 通讯作者：
    Ke Fei
Polymorphisms of CCNB1 Associated With the Clinical Outcomes of Platinum-Based Chemotherapy in Chinese NSCLC Patients
CCNB1 多态性与中国 NSCLC 患者铂类化疗临床结果的相关性
  • DOI：
    10.7150/jca.21151
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Journal of Cancer
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Liu D;Xu W;Ding X;Yang Y;Su B;Fei K
  • 通讯作者：
    Fei K

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其他文献

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微浸润腺癌的分子特征研究
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  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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