LYAR对人珠蛋白基因的转录调控研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31170716
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    赵权
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    C0502.分子生物物理
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

提高成人体内Gamma-珠蛋白的表达从而改善Beta-地中海贫血和镰刀型贫血病人（SCD）的临床症状，是世界上公认的目标治疗方案之一。我们的前期研究表明甲基转移酶PRMT5能特异结合人Gamma-珠蛋白基因启动子并对组蛋白H4R3对称甲基化，沉默基因表达。应用蛋白免疫沉降技术，我们发现转录因子LYAR在红系K562细胞内能与PRMT5直接相互作用。本项目将应用分子生物学和遗传学方法深入研究LYAR与PRMT5的作用方式及其结合DNA的序列特征和对人Gamma-珠蛋白基因表观遗传修饰的影响。在此基础上，进一步在人原代细胞和动物水平上探讨LYAR对人Gamma-珠蛋白基因表达的调节。最后，应用基因敲除方法和转基因小鼠在体内研究LYAR对人Gamma-珠蛋白发育表达调控机制。该研究将阐明LYAR对人珠蛋白基因表达的转录调控新机制,为Beta-地中海贫血和SCD的治疗寻找潜在新靶标奠定理论基础。

结项摘要

通过该课题的研究，我们发现LYAR蛋白能通过锌指结构与DNA结合，作为转录因子与PRMT5相互作用并介导gamma-globin基因的沉默。我们的实验研究证实LYAR能够结合在gamma-globin基因近端启动子的GGTTAT位点，并且帮助PRMT5结合到gamma-globin的启动子区域，从而沉默gamma-globin的表达。LYAR的下调会导致PRMT5在gamma-globin启动子处结合的减少以及PRMT5相关组蛋白标记H4R3me2s水平的下降和转录激活相关组蛋白标记H3K9ac的上调, 这些组蛋白标记的变化与gamma-globin的表达水平是一致的。在人类红系祖细胞分化过程中，LYAR的表达水平也呈下降趋势。在人脐带血和成人红系祖细胞中分别过表达和敲降LYAR，发现gamma-globin表达水平分别随之降低和升高，这与LYAR在K562细胞中功能相一致。该研究阐明人珠蛋白基因表达的分子遗传调控一种新机制,为beta-地中海贫血和镰刀型贫血病的治疗寻找潜在新靶标奠定理论基础。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Synergistic effect of SRY and its direct target, WDR5, on Sox9 expression.
SRY 及其直接靶标 WDR5 对 Sox9 表达的协同效应
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0034327
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Xu Z;Gao X;He Y;Ju J;Zhang M;Liu R;Wu Y;Ma C;Ma C;Lin Z;Huang X;Zhao Q
  • 通讯作者：
    Zhao Q
Heterochromatin Protein HP1gamma Promotes Colorectal Cancer Progression and Is Regulated by miR-30a.
异染色质蛋白 HP1gamma 促进结直肠癌进展并受 miR-30a 调节。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Cancer Research
  • 影响因子：
    11.2
  • 作者：
    Zen, Ke;Zhang, Chen-Yu;Chen, Yu-Gen;Zhao, Quan
  • 通讯作者：
    Zhao, Quan
Induction of human fetal hemoglobin expression by adenosine-2#39;,3#39;-dialdehyde.
腺苷 2 诱导人胎儿血红蛋白表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Journal of Translational Medicine
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Ma, Chi;Tan, Renxiang;Jane, Stephen M;Zhao, Quan
  • 通讯作者：
    Zhao, Quan
Human fetal globin gene expression is regulated by LYAR.
人类胎儿珠蛋白基因表达受 LYAR 调节。
  • DOI：
    10.1093/nar/gku718
  • 发表时间：
    2014-09
  • 期刊：
    Nucleic acids research
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Ju J;Wang Y;Liu R;Zhang Y;Xu Z;Wang Y;Wu Y;Liu M;Cerruti L;Zou F;Ma C;Fang M;Tan R;Jane SM;Zhao Q
  • 通讯作者：
    Zhao Q
LYAR promotes colorectal cancer cell mobility by activating galectin-1 expression.
LYAR 通过激活 galectin-1 表达来促进结直肠癌细胞迁移。
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.5335
  • 发表时间：
    2015-10-20
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wu Y;Liu M;Li Z;Wu XB;Wang Y;Wang Y;Nie M;Huang F;Ju J;Ma C;Tan R;Zen K;Zhang CY;Fu K;Chen YG;Wang MR;Zhao Q
  • 通讯作者：
    Zhao Q

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  • 通讯作者：
    赵权

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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