CREB/CRTC2互作抑制剂的先导化合物发现及作用机制研究

Glucagon-CREB/CRTC2 signaling axis plays a critical role in glucagon/insulin metabolic cues and circadian clock. In fasting state, CREB/CRTC2 transcriptional complexes are formed once glucagon stimulates the hepatic cells, and subsequently elevate hepatic gluconeogenic gene expression to keep blood glucose level from dropping off. However, pathologically excessive activation of this pathway can cause hyperglycemia with insulin resistance. Therefore, the inhibition of CREB/CRTC2 interaction is a promising approach to ameliorate hyperglycemia by down-regulation of hepatic gluconeogenesis. In our previous studies, we have found a series of compounds that could disrupt the interaction between CREB and CRTC2. Especially, compound A57 was 56 times more potent than natural product Artepllin C. In this project, we plan a full SAR study for the hit compound A57, and aim to obtain some safer and more effective CREB/CRTC2 inhibitors via lead optimization, biological evaluation in vitro and vivo, pharmacokinetic study and safety evaluation. Meanwhile, this project also includes the in-depth antidiabetic mechanism study of CREB/CRTC2 inhibitors aiming at revealing the significance of CREB/CRTC2 inhibitors in type II diabetes. On the basis of these studies, we intend to find new biomarkers of type II diabetes and provide novel theoretical evidence for the prediction, early-stage diagnoses, drug treatment and prognoses of type II diabetes.

肝脏中的CREB/CRTC2转录复合物与血糖相关的生物钟调节相关联。在胰高血糖素的刺激下，CREB与CRTC2形成转录复合物介导肝糖异生作用，这是机体血糖升高的主要途径之一。通过有效抑制CREB和CRTC2的相互结合，使其无法形成关键转录复合物，可有效抑制肝糖异生作用，降低血糖水平。因此，开发高效的CREB/CRTC2互作抑制剂对糖尿病的临床治疗具有重要意义。在前期工作中，我们与复旦大学合作，通过筛选本课题组已构建的“优势骨架类药性杂环化合物库”，发现了一系列结构新颖的CREB/CRTC2互作抑制剂，初步结构改造后发现了体内外活性显著优于天然产物Artepllin C的化合物A57，证明本课题的研究策略切实可行。在本项目中，我们拟针对活性化合物A57进行结构改造与优化，获得结构新颖、安全高效的类药性先导化合物，用于II型糖尿病的治疗，为开发具有自主知识产权的创新药物奠定基础。

本项目针对CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用开展小分子抑制剂研究，基于前期发现的“苗头”化合物A07的结构骨架开展药物设计，通过分析其活性骨架的特点和“苗头”化合物A07理化性质缺点，综合运用传统药物化学的生物电子等排策略、结构转换策略等共设计合成百余个CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂。基于哺乳动物双杂交系统开展体外药理活性测试，发现多个化合物具有较强的CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制活性，其中10个化合物对CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制活性IC50小于10 nM，2个化合物的IC50小于0.1 nM，显著优于“苗头”化合物A07（IC50 = 13.1 μM）。细胞水平测试结果表明，10个CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂具有显著的肝细胞糖异生抑制作用，其中3个化合物动物水平单次口服给药具有良好的体内降糖作用效果。这些研究工作为进一步阐明CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的抗糖尿病作用机制奠定了坚实的工作基础。. 在项目执行期间（2019.1-2022.12），在国际学术期刊Cell Metab.、Nat. Commun.、J. Med. Chem.上发表标注受本项目资助的论文共19篇。申请发明专利PCT专利1项。培养博士研究生2名，硕士研究生1名，博士后1名，建立了一支充满创新活力的研究团队。

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