基于Jagged/Notch信号通路研究雌激素受体选择性激动剂对大鼠肺动脉高压的作用和机制

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a devastating pulmonary vascular disease, with marked gender difference in morbidity and mortality, of which the reason is unclear. Our previous studies have found that estrogen could inhibiting pulmonary vascular remodeling and improve PAH. However, some studies showed that estrogen could also enhance cell proliferation and increase the risk of venous thrombosis and malignancies. Taking the pathway of estrogen (ERα, ERβ and GPER) into consideration, we speculate that gender difference exists in the expressing of estrogen subtypes on pulmonary vascular, and that the difference of pathophysiological function appears in pulmonary vascular remodeling mediated by three subtypes of estrogen receptors. In this study, we intends to find out the gender difference in pulmonary vascular remodeling and pulmonary vascular ER subtype expression in animal and cellular level; secondly, to explore the effect of selective estrogen receptor modulator on PAH rat and cultured Pulmonary arterial smooth muscle cells, evaluating its impact on PAH and pulmonary vascular remodeling in different genders; and then to verify the Jagged/Notch signal transduction pathway mediating its therapeutic effects, using CRISPER-Cas9 system. The results are helpful to reveal the possible mechanism of sex differences in PAH, and certify whether selective estrogen receptor agonists could treat PAH effectively and safely, and may provide some suggestion for individualized treatments of male and female patients.

肺动脉高压（PAH）是一类恶性肺血管疾病，患病及预后存在性别差异的原因不明。我们前期发现雌激素(E2)抑制肺血管重构，改善PAH,但也有研究显示E2可促细胞增殖，且有诱发血栓和肿瘤等风险，结合雌激素作用途径（雌激素受体（ER）包括核内型的ERα和ERβ以及膜受体GPER），我们推测ER亚型在肺血管上的表达存在性别差异，且不同ER亚型在肺血管重构中介导的病理生理作用存在差异。本项目拟在动物和细胞水平验证ER亚型在肺血管上表达的性别差异；运用ER选择性调节剂处理不同性别PAH大鼠和体外培养PASMCs，评估其对PAH和肺动脉血管重构的影响；并进一步应用CRISPER-Cas9基因敲除技术验证这种治疗作用由Jagged/Notch信号通路介导。所得结果有助于揭示PAH性别差异的可能机制，探讨ER选择性激动剂有效和安全用于PAH治疗的可能性，并为不同性别PAH患者个性化治疗提供新的思路。

肺动脉高压是一类恶性进展性疾病，致残、致死率极高，已成为严重威胁人类身心健康的重大公共卫生问题。其病理生理机制复杂，但核心机制为肺血管细胞增殖与凋亡不平衡导致的肺小动脉重构。女性发病率和患病率高，但男性患者病情更严重且预后更差是肺动脉高压的重要特点，这表明性激素在PAH发病过程中发挥重要作用。申请人前期发现雌激素的主要组成部分，雌二醇可以降低肺动脉压，肺血管阻力，提高心输出量，改善肺血管重构和右心室重构，但在人群中发现肺动脉高压患者的雌激素水平高于正常对照组，这一矛盾现象的隐藏机制尚不清楚。进而通过进一步的临床和基础研究明确雌二醇、雌激素受体在肺动脉高压发病中的作用。结果发现野百合碱所致肺动脉高压大鼠肺组织中雌激素受体（ER）的表达存在着差异，其中ERα表达显著降低，ERβ无显著变化，而且ERα主要表达于肺小动脉中膜，而ERβ主要表达于内膜。雌激素可以改善野百合碱所致肺动脉高压大鼠的血流动力学和肺血管重构，可以抑制PDGF刺激的肺动脉平滑肌细胞增殖和促进细胞凋亡，进一步机制研究发现雌激素可能通过Jagged2/Notch3/Hes5信号通路抑制肺动脉平滑肌细胞增生，促进凋亡，改善肺血管重构，改善肺动脉高压，但是雌激素对Notch3信号通路调节并非通过雌激素受体α和β介导。因此我们发现了雌激素保护肺血管过程中的新机制，也为肺动脉高压的靶点治疗提供新的思路。.此外，我们通过队列研究观察和随访，发现男性肺动脉高压患者血浆中E2水平显著增高，且E2水平越高的肺动脉高压患者预后越差，提示雌二醇是肺动脉高压发病和预后的重要风险因子，为重新认识性激素在PAH中的作用提供新的思路，为PAH的发病机制和疾病进展中的性别相关的矛盾问题提供新的探索依据。

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