胺碘酮通过KLF5/PPARα信号通路诱导药物性肝损伤的机制研究

Long-term use of amiodarone can induce drug-induced liver injury,which is mainly manifested as liver steatosis, severe liver fibrosis can occur and even death.Its main mechanism is to inhibit the β-oxidation of mitochondrial fatty acids in hepatocyte ，and PPARα plays a key role in β-oxidation of mitochondrial fatty acids.Our preliminary experiments showed that PPARα signaling plays a regulatory role in amiodarone-induced hepatic steatosis.Recent studies have found that myocardial KLF5 is involved in the oxidative metabolism of fatty acids in myocardium by regulating the expression of PPARα.Interestingly, we have previously observed that basal expression of KLF5 in the nucleus of hepatocytes.Therefore, this topic intends to further study the mechanism of drug-induced liver injury caused by amiodarone through KLF5/PPARα signaling pathway.To explore the regulatory mechanism of KLF5/PPARα signaling pathway in hepatocyte cell line and C57BL/6 mice by amiodarone-induced fatty liver，looking for factors that up-regulate hepatic KLF5，and analyse their relevance in patient samples as well.This study aims to elucidate the mechanism in drug-induced liver injury by amiodarone through KLF5/PPARα signaling pathway,it is expected to find new potential targets for treatment.

长期应用胺碘酮可以诱发药物性肝损伤，主要表现为肝脏脂肪变性，严重者可以发生肝脏纤维化甚至死亡。其主要机制是抑制线粒体脂肪酸β-氧化，PPARα在线粒体脂肪酸β-氧化中起到关键作用。我们的预实验发现PPARα信号通路在胺碘酮诱导药物性肝脂肪变性中发挥调控作用。近期有研究发现心肌KLF5通过调节PPARα表达而参与心肌内脂肪酸氧化代谢过程。有趣的是我们预实验观察到KLF5在肝细胞核中呈基础性表达。因此，本课题拟进一步研究胺碘酮通过KLF5/PPARα信号通路诱导药物性肝损伤的机制。拟在肝细胞系和C57BL/6小鼠胺碘酮药物性脂肪肝模型上探索KLF5/PPARα信号通路的调控机制，寻找上调肝细胞KLF5的因素，并在患者样本中分析KLF5/PPARα信号通路相关性。本研究致力于阐明胺碘酮通过KLF5/PPARα信号通路诱导药物性肝损伤发生发展的作用机制,有望为治疗寻找到新的潜在靶点。

药物性肝损伤（Drug induced liver disease，DILI）为最主要的药物不良反应之一，其主要的病理类型包括药物诱导的肝细胞脂肪变。长期应用胺碘酮可以诱发药物性肝损伤，主要表现为肝脏脂肪变性，严重者可以发生肝脏纤维化甚至死亡。其主要机制是抑制线粒体脂肪酸β-氧化，但具体机制有待进一步研究。我们的前期实验进行造模，明确胺碘酮诱导药物性肝细胞脂肪变模型。后期进行基因测序，筛选与胺碘酮诱导的药物性肝细胞脂肪变相关的基因，进行qPCR验证，发现脂肪酸代谢相关基因PDK4、pargc1α在胺碘酮诱导药物性肝细胞脂肪变具有一定意义，我们以往实验也发现了PPARα 在胺碘酮诱导药物性肝细胞脂肪变具有一定作用。PPARα 作为Ppargc1α靶基因，调控Ppargc1α，由此可以推测，PPARα 、Ppargc1α、PDK4三者之间存在一定关联。这为胺碘酮诱导药物性肝细胞脂肪变的机制研究提供了很大的提示。此外我们也发现脂肪酸代谢相关的lncRNA包括TCONS-00224583，这是全新的lncRNA，需要进一步进行探索在脂肪酸代谢这方面TCONS-00224583与已知基因PPARα 、Ppargc1α、PDK4的关系以及在药物诱导的脂肪变中的作用，可能后期在胺碘酮诱导的药物性肝细胞脂肪变的临床应用起到一定作用。

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