内皮素对间歇性低氧所致化学感受器敏感性增高的分子机制研究

根据我们已有的研究结果表明，内皮素-1至少通过触发颈动脉体内两种不同的分子信号增加窦神经活动，这一过程至少部分由于谷氨酸释放引发。我们用电生理学和分子生物学方法研究间歇性低氧（CIH）和对照大鼠的颈动脉体反应；用隔离颈动脉体窦神经纪录方法，研究化学感受器在CIH 前、后对内皮素反应的特异性信号分子的作用；用颈动脉体培养和隔离的颈动脉体I型细胞培养技术，研究化学感受器对内皮素和CIH 的分子反应。通过上述研究可以解释：1、内皮素通过作用于颈动脉体上的何种受体使窦神经活动加强；2、颈动脉体内何种信号通路被内皮素激活；3、CIH 大鼠怎样增强颈动脉体对内皮素的效应、4、谷氨酸受体在内皮素引起的窦神经活动中起怎样的作用。本课题在于阐明内皮素增强CIH 大鼠化学感受器敏感性的分子信号通路，上述系列研究将阐明颈动脉体内新的分子信号通路，进而为了解阻塞性睡眠呼吸暂停疾病的病因提供实验依据

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive sleep apnea syndrome, OSAS）是睡眠呼吸疾病中最为常见的一种，其人群发病率为2% - 4%，为临床常见疾病。众多研究认为OSAS患者血压增高与ET-1水平升高相关。有研究指出，每天将大鼠置于间歇性低氧环境中数小时，数周后可引起持续性高血压以及血管重塑。大量研究数据表明OSAS是高血压病独立危险因素，但其导致高血压的确切发生、发展机制尚未阐明。本课题研究探讨了 ⑴ ET-1受体拮抗剂对慢性间歇性低氧大鼠血流动力学及心肌组织形态学的影响；⑵ ET-1对慢性间歇性低氧大鼠CSNA及相关信号通路的影响；⑶ 慢性间歇性低氧对大鼠主动脉ET-1受体表达及血管内皮功能的影响；（4）间歇性低氧对大鼠肺动脉ET-1敏感性及内皮损伤性研究。其结论如下：① ETA受体拮抗剂BQ123以及ETA受体拮抗剂BQ123和ETB受体拮抗剂BQ788联合应用均可降低CIH所致高血压，有效调节血流动力学各项指标，对CIH所致心肌损伤具有一定的保护作用，其中BQ123与BQ788联合应用对心肌组织的保护作用更为明显；②CIH可诱发大鼠CSNA增强，并且主要由ETA受体介导；ET-1使CIH大鼠CSNA增强可能与激活PLC, PKC，p38MAPK 信号通路和L-Type 钙离子通道有关；③ CIH能引起大鼠主动脉内皮功能损伤，并且对ET-1敏感性增强，一方面可能由于ETA受体表达上调，另一方面可能与内皮型ETB表达减少相关；④ CIH能引起大鼠肺动脉内皮功能损伤，并且对ET-1敏感性增强，一方面可能由于ETA受体表达上调，另一方面可能与内皮型ETB受体表达减少相关。

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