新颖Hsp90抑制剂MED诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30973566
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    29.0万
  • 负责人：
    张连茹
  • 依托单位：
    厦门大学
  • 学科分类：
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

本课题组前期从海洋红树植物内生菌中,分离鉴定了结构独特、具有很强抗肿瘤活性的一种新型的Hsp90抑制剂-MED。研究发现该抑制剂能够诱导肿瘤细胞凋亡且不属于已知抑制剂的结构类型。基于Hsp90做为抗肿瘤药物靶点的重要性，以及MED结构的新颖性，本项目拟开展以下研究:①通过微量热、蛋白质结晶等方法研究MED与Hsp90的相互作用，明确二者的结合特性。②运用蛋白印迹、实时荧光定量PCR以及免疫共沉淀等技术，研究MED对Hsp90及其客户蛋白(Raf-1、Akt等)表达的影响，确定与之相关的凋亡信号通路。③采用流式细胞术和免疫染色等方法对MED诱导的凋亡途径进行分析。从分子和细胞水平揭示Hsp90介导的结构新颖的Hsp90 抑制剂MED,诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制。为指导Hsp90抑制剂MED的结构优化,为开发具有自主知识产权的抗肿瘤新药奠定基础。同时为研究其它抑制剂的分子作用机制提供研究思路。

结项摘要

项目组前期从海洋红树植物内生菌中,分离鉴定了结构独特、具有很强抗肿瘤活性的一种新型的Hsp90抑制剂-Mycoepoxydiene (MED)。研究发现该抑制剂能够诱导肿瘤细胞凋亡且不属于已知抑制剂的结构类型。基于Hsp90作为抗肿瘤药物靶点的重要性，以及MED结构的新颖性，本项目开展以下研究 ①通过体外蛋白质与小分子相互作用的方法研究MED与Hsp90的相互作用，明确二者的结合特性。②研究MED对Hsp90及其客户蛋白(Raf-1、Akt等)表达的影响，确定与之相关的凋亡信号通路。③采用流式细胞术和免疫染色等方法对MED诱导的凋亡途径进行分析。经过近三年的研究，完成了项目的计划内容，得到以下重要结果 ①MED以混合型抑制剂的作用方式与Hsp90结合并抑制Hsp90的功能。②MED在不同肿瘤细胞株中，具有升高 Hsp70的表达，并且对重要客户蛋白质如 Akt, IKK等具有不同程度的降解作用。确定了MED通过调控与细胞增殖相关同时又是客户蛋白质参与的重要信号通路（Akt下游的Akt-Bad促进细胞增殖的信号通路以及IKK-NF-κB，Raf-1-MEK-ERK信号通路）。MED抑制Akt/Bad信号通路的激活；MED下调IKK，抑制TNF-α/NF-κB信号通路。③MED通过下调Hsp90客户蛋白IKK的表达，引起Hsp90-IKK复合体分离，从而抑制TNF-α诱导的NF-κB信号通路的激活；MED过度激活ERK信号通路引起HeLa细胞周期停滞。不仅如此我们发现并证明了重要激酶AMPK是Hsp90的客户蛋白。MED通过影响AMPK及其下游蛋白质从而影响肿瘤细胞的代谢。由于AMPK和Hsp90都是与细胞自噬等有关的重要蛋白质，我们通过电镜和免疫荧光染色等方法表明Hsp90的小分子抑制剂对细胞的自噬具有不同程度的影响。裸鼠移植瘤实验表明MED具有作为抗肿瘤药物的潜力。我们从分子和细胞水平揭示了Hsp90 抑制剂MED诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制。为指导Hsp90抑制剂MED的结构优化,为开发具有自主知识产权的抗肿瘤新药奠定基础。同时为研究其它抑制剂的分子作用机制提供研究思路。AMPK是Hsp90的客户蛋白质的发现，为基于二者相互作用的抑制剂的筛选以及肿瘤能量代谢的调控奠定了基础。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Gambogic acid inhibits Hsp90 and deregulates TNF-alpha/NF-kappa B in HeLa cells
藤黄酸抑制 HeLa 细胞中的 Hsp90 并解除 TNF-α/NF-κ B 的调节
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2010-12
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    张连茹;易玉婷;陈俊杰;孙艺飞;郭秋菊;郑忠辉;宋思扬
  • 通讯作者：
    宋思扬
Inhibitation and Binding of Rugulosin with N-Hsp90
N-Hsp90 对 Rugulosin 的抑制和结合
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2010-12
  • 期刊：
    Chemical Journal of Chinese Universities
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Chen Jun-Jie;Yi Yu-Ting;Yu Miao;Xue Shao-Long;Xiong Qian-Qian;He Xiao-Meng;Zhang Lian-Ru
  • 通讯作者：
    Zhang Lian-Ru
Probing Target and Designing Nicotinoid Derivatives for Antitumor Leading Compound MED
抗肿瘤先导化合物 MED 的靶点探索和烟碱类衍生物设计
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2010
  • 期刊：
    Chemical Journal of Chinese Universities
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang Lian-Ru;Yi Yu-Ting;Chen Jun-Jie;Zhang Wei;Huang Yao-Jian;Zheng Zhong-Hui;Song Si-Yang;Shen Yue-Mao
  • 通讯作者：
    Shen Yue-Mao
Gambogic acid protects from endotoxin shock by suppressing pro-inflammatory factors in vivo and in vitro
藤黄酸通过抑制体内和体外促炎因子来防止内毒素休克
  • DOI：
    10.1007/s00011-012-0563-2
  • 发表时间：
    2013-02-01
  • 期刊：
    INFLAMMATION RESEARCH
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Geng, Jing;Xiao, Shuyan;Zhang, Lianru
  • 通讯作者：
    Zhang, Lianru
基于Hsp90 ATPase活性的抑制剂筛选模型研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    厦门大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈俊杰;郭秋菊;贺晓萌;杨世新;陈澄;张连茹
  • 通讯作者：
    张连茹

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其他文献

荧光光谱法研究姜黄素衍生物C0817与Hsp90的相互作用
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姜黄素衍生物c085与Hsp90及其不同片段相互作用以及对Hsp90ATPase活性的影响
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    2014
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    --
  • 作者：
    范莹娟;张连茹;刘洋;许建华
  • 通讯作者：
    许建华
Hsp90 interacts with AMPK and mediates acetyl-CoA carboxylase phosphorylation , 2012, 24(4):859-865.
Hsp90 与 AMPK 相互作用并介导乙酰辅酶A羧化酶磷酸化，2012, 24(4):859-865。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    张连茹;易玉婷;郭秋菊;孙艺飞;马顺;肖淑燕;耿晶;郑忠辉;宋思扬
  • 通讯作者：
    宋思扬

其他文献

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张连茹的其他基金

Hsp90介导AMPK维持肿瘤细胞能量“畸态”的新机制
  • 批准号：
    81373296
  • 批准年份：
    2013
  • 资助金额：
    16.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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