JARID1C依赖去甲基化酶活性抑制HIF2α靶基因表达和肾癌增殖的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81502445
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.5万
  • 负责人：
    牛晓华
  • 依托单位：
    广州医科大学
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Epigenetic dysregulation play an important role in the pathogenesis of renal cell carcinoma; JARID1C is a histone H3 lysine 4 (H3K4me3) demethylase. Through whole-genome Exon sequencing found about 4% kidney cancer specimens contain JARID1C mutations. Previous studies showed that JARID1C inhibits the proliferation of renal carcinoma cells, but the molecular mechanisms of JARID1C inhibition of tumor cell proliferation remains unclear. By using TALEN technology, we knockout JARID1C gene and mutated JARID1C H514A and established the gene targeting cell,which demethylase activity was mutated; by immunoprecipitation experiments prove that JARID1C and HIF2α binding together; by chromatin immunoprecipitation confirmed that HIF2α recruitment JARID1C to GDF15 promoter, inhibiting its expression through decreasing the promoter H3K4Me3 level; Nude mouse tumorigenicity experiments prove that JARID1C inhibits tumor growth depending on its demethylase activity, which will provide a new drug target for renal cancer therapy.
表观遗传的改变在肾癌的发病中发挥重要作用；JARID1C是组蛋白4赖氨酸3甲基化(H3K4me3)的去甲基化酶。全基因组外显子测序发现肾癌标本中4%的JARID1C基因发生突变。前期研究表明JARID1C抑制肾癌细胞的增殖，但JARID1C抑制肿瘤细胞增殖的分子机制仍不清楚。本项目中采用TALEN核酶技术敲除JARID1C；同时基因打靶建立JARID1C-H514A突变其去甲基化酶活性的细胞株；通过免疫沉淀实验证明HIF2α与JARID1C相互结合; 通过染色质免疫沉淀证明HIF2α招募JARID1C到GDF15的启动子上抑制其表达依赖于其H3K4Me3去甲基化酶活性; 通过裸鼠成瘤实验证明JARID1C抑制肿瘤增值依赖于其去甲基化酶活性。从而阐明JARID1C结合HIF2α抑制其靶基因表达和JARID1C依赖其去甲基化酶抑制肾癌发展的分子机制,为将来的肿瘤治疗提供新靶点。

结项摘要

表观遗传的改变在肾癌的发病中发挥重要作用；JARID1C是组蛋白4赖氨酸3甲基化(H3K4me3)的去甲基化酶。 基于之前全基因组外显子测序发现肾癌标本中有4%的JARID1C基因发生突变，及前期研究工作表明JARID1C抑制肾癌细胞的增殖，但JARID1C抑制肿瘤细胞增殖的分子机制仍不清楚。因此本项目首先采用TALEN核酶技术敲除JARID1C；同时基因打靶建立JARID1C-H514A突变其去甲基化酶活性的细胞株；构建了敲除JARID1C和突变JARID1C去甲基化酶活性的细胞系，其次通过免疫沉淀实验证明HIF2α与JARID1C相互结合; 通过染色质免疫沉淀证明HIF2α招募JARID1C到GDF15的启动子上并抑制其表达依赖于其H3K4Me3去甲基化酶活性; 最终通过裸鼠成瘤实验证明JARID1C抑制肿瘤增值依赖于其去甲基化酶活性。项目阐明JARID1C结合HIF2α抑制其靶基因表达和JARID1C依赖其去甲基化酶抑制肾癌发展的分子机制,为将来的肿瘤治疗提供新靶点。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Combining Single Strand Oligodeoxynucleotides and CRISPR/Cas9 to Correct Gene Mutations in β-Thalassemia-induced Pluripotent Stem Cells
结合单链寡脱氧核苷酸和 CRISPR/Cas9 来纠正 β 地中海贫血诱导的多能干细胞中的基因突变。
  • DOI：
    10.1074/jbc.m116.719237
  • 发表时间：
    2016-08-05
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Niu, Xiaohua;He, Wenyin;Sun, Xiaofang
  • 通讯作者：
    Sun, Xiaofang
Metallothionein-1G facilitates sorafenib resistance through inhibition of ferroptosis.
Metallothionein-1G 通过抑制铁死亡促进索拉非尼耐药。
  • DOI：
    10.1002/hep.28574
  • 发表时间：
    2016-08
  • 期刊：
    Hepatology (Baltimore, Md.)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Sun X;Niu X;Chen R;He W;Chen D;Kang R;Tang D
  • 通讯作者：
    Tang D

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其他文献

建立非基因整合iPSC体系及提高体外造血分化体系的研究
  • DOI：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    范荻;牛晓华;何文茵;孙筱放;范荻;牛晓华;何文茵;孙筱放
  • 通讯作者：
    孙筱放
不同培养体系的iPS细胞分化为造血干细胞的差异研究
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  • 期刊：
    中国实验血液学杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    范荻;何文茵;牛晓华;欧展辉;陈玉嫦;孙筱放;范荻;何文茵;牛晓华;欧展辉;陈玉嫦;孙筱放
  • 通讯作者：
    孙筱放

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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