可极化力场的优化及其在药物-蛋白质相互作用研究中的应用

Understanding the drug-protein interactions is important for the new drug research. During the interaction between drug and protein, the variations in the chemical environment lead to the fluctuation of electron density, which is neglected in the conventional force fields because of the fixed values of electrostatic parameters.In comparison, the simultaneous response of electron density to external electrostatic perturbations can be explicitly simulated in the polarization models. The application of polarizable force fiels in the study of drug-protein interactions is very important for understand the action mechanism of drug. In the project, we will further develop the fragment-based polarization model, making it a general method for investigating the drug-protein interactions. During the simulation of drug-protein complex, the electrostatic parameters are updated in order to match the conformational changes. Taking the ZL006 and ZLc005 (which respectively prevent the nNOS-PSD-95 and nNOS-Capon interactions) as examples, the fragment-based polarization model will be employed to investigate their interactions with the protein targets. By comparing with the experimental results, we can further improve the accuracy of the polarization model, and then provide useful information to the drug libraries for pharmacological applications of ZL006 and ZLc005. The idea of the present polarization model holds the promise of studying other medicines and providing practical tool for investigating drug-protein interaction as well as useful informations of drug design.

药物-蛋白质之间的相互作用是新药研究的重要内容。药物与蛋白质的相互作用过程中，化学环境的变化导致了电荷密度的极化与涨落。传统分子力场中的静电参数为固定的经验数值，无法描述化学环境变化下电荷密度的极化与涨落。可极化力场克服了以上不足，将其应用于药物-蛋白质相互作用研究，有利于阐明药物的作用机制。 本课题拟在前期工作的基础上，进一步发展和完善分子片可极化力场，并引入依据药物-蛋白质相互作用位点及构象改变而实时更新的静电参数，使之成为药物-蛋白质相互作用研究的普适性方法。并针对nNOS-PSD-95解偶联剂ZL006和nNOS-Capon解偶联剂ZLc005为实施例，应用分子片可极化力场，考察其与蛋白质靶标的相互作用，并与实验结果相互印证。该课题的研究成果可进一步推广至其它药物分子，为探索药物分子与蛋白质之间的相互作用机制提供理论依据，指导新药的设计和研发。

分子对接、分子动力学模拟和结合自由能计算，是研究药物小分子与蛋白质之间相互作用中的主要的理论计算。目前，针对这三个方面的计算，多数是基于分子力场的分子力学计算。由于药物小分子与蛋白质之间的相互作用的过程中，化学环境必然发生动态的变化，而在广泛使用的分子力场中，电荷和偶极矩等静电参数为基于原子类型的固定经验值，所以无法描述不同化学环境(溶剂介质、盐桥的形成与破坏和空间构象等)下电荷密度的极化与涨落，与真实状态存在较为明显的偏差。.与此相比，可极化力场能够实现电荷密度对周围环境的“响应”，因而可以合理描述药物与蛋白质相互作用前后多级结构的变化、二者的结合位置、能力以及作用机制。但可极化力场尚未广泛应用于生物大分子体系的研究，原因在于参数拟合过程复杂，且参数的迁移性较低。为了发展和完善可极化力场模型，使之成为药物-蛋白质相互作用研究的普适性方法，并在基础上考察nNOS-PSD-95和nNOS-Capon解偶联剂与蛋白质靶标的相互作用，本项目开展了下列研究：（1）完善和发展分子片可极化模型，并将其融入到分子动力学模拟和结合自由能计算，实现静电参数的极化与涨落；（2）采用可极化力场模型，探究nNOS-Capon解偶联剂、nNOS-PSD-95解偶联剂与蛋白的相互作用机制。.研究成果主要是：（1）发展和完善了基于分子片的可极化力场。首先利用分子片量子化学方法，获得精确的静电参数并计算原子电荷，进而获取分子力学中的静电势。（2）应用分子片可极化力场分析nNOS-PSD-95解偶联剂和nNOS-Capon解偶联剂与蛋白质靶标的相互作用，并与实验结果相互印证。（3）应用可极化力场以及量子化学计算、分子印迹等技术，探索了NOS-PSD95解偶联剂的高通量筛选。上述研究成果可进一步推广至其它药物分子，为探索药物-蛋白质相互作用机制提供理论依据。课题研究期间，已发表3篇SCI论文(Nature Medicine, 2014, 20, 1050-1054；ChemPhysChem, 2016, 17, 893-901；Journal of Asian Natural Products Research, 2016, 18, 72-91)，以及3篇国内期刊论文，另有2篇文章正在投稿或撰写过程中；申请发明专利1项（申请号：201710003862.3）；培养毕业硕士研究生1名，在读研究生5名。

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