发育关键时期miR-205通讯异常介导GJB2缺失突变小鼠内淋巴电位形成障碍的机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81570923
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    孙宇
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H1404.听觉异常与平衡障碍
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Our previous research revealed that endocochlear potential(EP) dyspoiesis during key developmental stage in GJB2 mutation mice model，however，the mechanism is still obscure. Secretory miRNAs orchestrate a broad range of intercellular communication events. Our recent data demonstrated a different miRNAs transduction pattern among gap junctions. In this study, we propose to investigate the mechanism of miR-205 horizontal communication disorder mediated EP dyspoiesis in the intermediate cells - basal cells - fibrocytes syncytium connected by connexins during cochlea development，as well as the role of miR-205 mediated inwardly rectifying potassium channels KCNJ10 in the EP generation. We will also explore the potential way to reverse the miR-205 communication disorder and to recover the expression of Cx26 in the early developmental stage. Our ultimate goal is to double target for rebuilding the EP and to rescue the channel function of Cx26. This study may provide novel targets on the therapeutic interventions of nonsyndromic inherited deafness caused by Cx26 deficiency.
前期研究发现Connexin26基因敲除小鼠耳蜗发育过程中内淋巴电位形成障碍，其具体机制并不清楚。分泌型MicroRNAs是细胞间新型通讯途径和信息载体，近期我们发现分泌型MicroRNAs在不同缝隙连接间横向传递存在差异，本课题拟应用诱导性Connexin26基因敲除小鼠模型，研究耳蜗发育过程中通过缝隙连接系统构成的血管纹中间细胞-基底细胞-纤维细胞合胞体中miR-205横向传递障碍对内淋巴电位形成的影响，探讨miR-205通过调控内向整流钾离子通道KCNJ10导致内淋巴电位形成障碍的机制，同时体内外双靶向逆转miR-205通讯异常联合发育早期恢复Connexin26表达，以期实现在重建内淋巴电位基础上挽救Connexin26通道功能。为Connexin26缺陷导致非综合性遗传性耳聋提供新的机制和治疗思路。

结项摘要

GJB2基因（编码Connexin26,Cx26）缺陷相关耳聋是导致遗传性非综合征型耳聋的最常见原因，然而其致聋的具体机制并不清楚。本课题旨在研究Cx26缺乏引起遗传性非综合征型耳聋的机制，为下一步的基于机制的治疗提供理论依据。本课题实施过程中，我们分别构建了时间特异性、空间特异性和剂量特异性Cx26敲除小鼠模型，通过对比研究上述模型，我们明确了耳蜗支持细胞微管发育障碍介导耳蜗支持细胞发育阻滞参与了Cx26敲除所致听力损失的发生；我们发现了Cx26在小鼠耳蜗发育早期存在空间特异性分布，且这种空间特异性分布对维持毛细胞存活具有重要作用，以及我们发现在成熟耳蜗敲除Cx26会增加其对噪声损伤的敏感性，就此我们提出Cx26在维持内耳稳态中起到重要作用；我们发现了Cx26敲除所致程度与所致听力损失及支持细胞发育阻滞程度之间存在量效关系，该研究为接下来要进行通过重建内耳Cx26表达挽救听力的研究提供了重要的理论支持；我们还对Cx26敲除对内淋巴电位、lncRNA、circRNA的影响进行了探索，研究Cx26敲除对耳蜗内环境的影响。通过本课题的研究，我们进一步明确了Cx26敲除导致听力损失的机制，为未来的基于机制的治疗提供了理论依据。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Auditory Neuropathy Spectrum Disorder due to Two Novel Compound Heterozygous Mutations in Two Chinese Families
两个中国家系中两种新型复合杂合突变导致的听觉神经病谱系障碍
  • DOI：
    10.1155/2019/9765276
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Neural Plasticity
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Qiu Yue;Chen Sen;Xie Le;Xu Kai;Lin Yi;Bai Xue;Zhang Hui-Min;Liu Xiao-Zhou;Jin Yuan;Sun Yu;Kong Wei-Jia
  • 通讯作者：
    Kong Wei-Jia
Reduced Connexin26 in the Mature Cochlea Increases Susceptibility to Noise-Induced Hearing Loss in Mice
成熟耳蜗中连接蛋白26的减少会增加小鼠对噪音引起的听力损失的敏感性
  • DOI：
    10.3390/ijms17030301
  • 发表时间：
    2016-02-26
  • 期刊：
    International Journal of Molecular Sciences
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Zhou XX;Chen S;Xie L;Ji YZ;Wu X;Wang WW;Yang Q;Yu JT;Sun Y;Lin X;Kong WJ
  • 通讯作者：
    Kong WJ
Reduced postnatal expression of cochlear Connexin26 induces hearing loss and affects the developmental status of pillar cells in a dose-dependent manner.
耳蜗 Connexin26 的出生后表达减少会导致听力损失，并以剂量​​依赖性方式影响支柱细胞的发育状态。
  • DOI：
    10.1016/j.neuint.2019.04.012
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Neurochemistry International
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Xie Le;Chen Sen;Xu Kai;Cao Hai Yan;Du An Na;Bai Xue;Sun Yu;Kong Wei Jia
  • 通讯作者：
    Kong Wei Jia
The spatial distribution pattern of Connexin26 expression in supporting cells and its role in outer hair cell survival.
支持细胞中 Connexin26 表达的空间分布模式及其在外毛细胞存活中的作用。
  • DOI：
    10.1038/s41419-018-1238-x
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Cell Death Dis
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Chen Sen;Xu Kai;Xie Le;Cao Hai-Yan;Wu Xia;Du An-Na;He Zu-Hong;Lin Xi;Sun Yu;Kong Wei-Jia
  • 通讯作者：
    Kong Wei-Jia
Autosomal Recessive Congenital Sensorineural Hearing Loss due to a Novel Compound Heterozygous PTPRQ Mutation in a Chinese Family
中国家庭中由新型复合杂合 PTPRQ 突变引起的常染色体隐性先天性感音神经性听力损失
  • DOI：
    10.1155/2018/9425725
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Neural Plasticity
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Wu Xia;Wang Shan;Chen Sen;Wen Ying ying;Liu Bo;Xie Wen;Li Dan;Liu Lin;Huang Xiang;Sun Yu;Kong Wei jia
  • 通讯作者：
    Kong Wei jia

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  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    梁正友;何景琳;孙宇
  • 通讯作者：
    孙宇

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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