脂氧素A4代谢障碍与类风湿性关节炎滑膜血管新生失控的关联性及机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81071446
项目类别：
面上项目
资助金额：
32.0万
负责人：
张力
依托单位：
重庆医科大学
学科分类：
H0602.运动系统免疫相关疾病
结题年份：
2013
批准年份：
2010
项目状态：
已结题
起止时间：
2011-01-01 至2013-12-31

项目参与者：
梁熙；汪长东；涂增；胡宁；周玥；王彬；袁磊；隆玲；
关键词：
血管新生血管内皮生长因子类风湿性关节炎脂氧素A4

项目摘要

血管新生失控是类风湿性关节炎（RA）病情进展的关键环节。在前期证实炎症自限因子脂氧素A4（LXA4）可减轻胶原诱导的关节炎（CIA）的基础上，结合我们新近发现LXA4可抑制成纤维样滑膜细胞（FLS）中血管内皮生长因子（VEGF）表达，且RA滑膜中LXA4合成关键酶15-脂加氧酶表达水平与骨质破坏程度负相关等线索，我们推测：LXA4生成不足可能是RA血管新生失控的重要因素。为此，我们拟首先分析RA临床标本中LXA4代谢异常与血管新生的相关性；随后在体外培养RA患者FLS及滑膜组织上探析LXA4对VEGF表达、内皮增殖及血管新生的调节效应及其机制；进而在小鼠CIA模型中通过阻断LXA4生成或效应确立LXA4在滑膜血管新生失控中的作用和地位；最后尝试应用LXA4受体激动剂，观察对CIA血管新生及病情进展的干预疗效。本项目旨在揭示RA滑膜血管新生失控的新机制并为探寻RA防治新靶点提供实验资料。

结项摘要

脂氧素(lipoxin A4, LXA4)由花生四烯酸通过脂加氧酶代谢途径合成的炎症调控新介质，15-脂加氧酶（15-lipooxygenase，15-LO）是脂氧素合成的关键酶之一。我们发现类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA)）患者的滑膜标本中15-LO的mRNA水平和蛋白质含量随病情加重而递减，滑液中LXA4含量随病情加重而递减，脂氧素A4受体（LXA4 receptor， ALX）的表达水平也随RA病情加重而递减；相反，RA患者滑膜组织中VEGF的mRNA含量和滑液中VEGF水平随病情加重而逐渐升高。我们也复制了胶原诱导的小鼠关节炎动物模型，采用LXA4受体拮抗剂BOC2或者LXA4受体激动剂BML-111进行干预。结果发现，Boc2处理明显加重滑膜增生和关节破坏；而BML-111处理则可显著减轻滑膜增生和关节破坏，Boc2处理明显增高滑膜中VEGF水平而BML-111处理则可显著降低滑膜中VEGF含量；Boc2或BML-111处理对VEGFR2含量无明显影响，但Boc2处理明显增高滑膜中VEGFR2磷酸化水平；而BML-111处理则可显著降低滑膜中VEGFR2磷酸化水平。我们分离了RA患者成纤维样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocyte，FLS）进行体外培养，结果发现LXA4可通过调节MAPK通路、转录因子HIF-1α而抑制IL-1β诱导的VEGF表达； LXA4可抑制VEGF诱导的内皮细胞增殖、迁移及成管。实验过程中我们也发现LXA4抑制内皮增殖的效应可能与其调节蛋白质的乙酰化修饰有关，蛋白质乙酰化修饰可影响内皮细胞增殖、凋亡、迁移、成管等多个方面。本研究表明LXA4在RA血管新生中发挥重要调节作用。