抗肿瘤转移HDAC/TDG双靶点抑制剂的设计、合成及其构效关系研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81703360
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.1万
  • 负责人：
    杨飞飞
  • 依托单位：
    济南大学
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Tumor metastasis is the key factor for cancer death, Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is closely related to the process of tumor metastasis. The decreased expression of E-cadherin is often considered as the symbol of EMT process, Wnt /β-catenin signaling pathway plays a crucial role in EMT. HDACi can reverse EMT through increasing the expression of E-cadherin, TDG can regulate the exprssion of EMT related protein by forming transcription complex, so synergistic inhibition of HDAC and TDG may regulate EMT more effectively. Applicant previously found one series of N-bissubstituted hydroxamate HDACi, which have certain anti-metastasis effects. In this project, we insert pharmacophore of TDG inhibitors into HDACi, got compouds which can target HDAC and TDG at the same time, then study on structural optimization and structure-activity relationship. Finally, the new drug candidates against tumor metastasis can be found by in vivo evaluation on active compounds. Which can provide a new direction for researching dual-target inhibitors with anti-metastasis activities.
上皮细胞-间充质细胞转化（EMT）引起的肿瘤转移是导致肿瘤病人死亡的最主要原因。其中E-cadherin表达量减少是EMT转化的标志性现象，并且Wnt /β-catenin信号通路在EMT过程中扮演十分重要的角色。研究发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可上调E-cadherin表达抑制EMT过程，而Wnt /β-catenin信号通路中胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）参与形成转录复合体调控EMT相关蛋白表达，因此协同抑制HDAC和TDG可以更有效调控EMT过程。申请者前期发现的N-双取代异羟肟酸HDACi具有一定的抗肿瘤转移功能，本项目拟在其结构基础上引入TDG抑制剂的药效团，设计合成新型具有抗肿瘤转移功能的HDAC/TDG双靶点抑制剂，开展结构优化和构效关系研究，通过优选活性化合物的体内药效评价，最终得到具有显著抗肿瘤转移作用的先导化合物。为抗肿瘤转移双靶点抑制剂开发提供新的方向。

结项摘要

上皮细胞-间充质细胞转化（EMT）引起的肿瘤转移是导致肿瘤病人死亡的最主要原因。其中E-cadherin表达量减少是EMT转化的标志性现象，研究发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可上调E-cadherin表达抑制EMT过程，胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）参与形成转录复合体调控EMT相关蛋白表达，因此协同抑制HDAC和TDG可以更有效调控EMT过程。申请者前期发现的N-双取代异羟肟酸HDACi具有一定的抗肿瘤转移功能，本项目拟在其结构基础上引入TDG抑制剂的药效团，设计合成新型具有抗肿瘤转移功能的HDAC/TDG双靶点抑制剂，开展结构优化和构效关系研究。项目执行期间我们共合成了三个系列分别含有氧化吲哚、噁二唑和噻吩结构的N原子双取代酰胺异羟肟酸类的化合物，对目标化合物的活性测试我们是从体外到体内逐步进行的，首先通过对酶活性的抑制筛选获得一些活性较好的化合物，然后进一步进行细胞水平的检测，我们检测了化合物对于乳腺癌、肝癌及肺癌细胞系的抗增殖及抗迁移活性，对于表现良好的化合物进行了最终的体内活性测试，同样也是检测了化合物对于乳腺癌细胞的增殖及迁移两个方面的体内抑制活性。最终发现十多个化合物的活性优于已上市药物SAHA，我们利用化合物YF438深入研究了此类抑制剂的抗肿瘤机制，发现化合物YF438主要是通过影响影响MDM2-HDAC1-MDMX复合体的形成促进MDM2的自我降解, 从而进一步起到抑制肿瘤发生发展的作用.对于HDAC抑制活性好的化合物，我们进行了TDG抑制活性检测，但是发现化合物的TDG抑制活性不是很明显，后续我们正在尝试用不同的检测方法检测化合物的TDG抑制活性。总体来说，本论文以HDAC及TDG为靶标，综合药物化学、分子生物学及计算机模拟药物设计等手段，设计合成了三个系列共一百五十个左右全新的化合物，进行了从体外到体内全面系统的生物活性测试，最终发现了十多个活性好于已上市药物SAHA的化合物并且化合物对于抑制肿瘤迁移就有很好的效果。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
Development of Coumarin-Based Hydroxamates as Histone Deacetylase Inhibitors with Antitumor Activities
香豆素基异羟肟酸盐作为具有抗肿瘤活性的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的开发
  • DOI：
    10.3390/molecules25030717
  • 发表时间：
    2020-02
  • 期刊：
    Molecules
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Zhao Na;Yang Feifei;Han Lina;Qu Yuhua;Ge Di;Zhang Hua
  • 通讯作者：
    Zhang Hua
Synthesis and biological evaluation of thiophene-based hydroxamate derivatives as HDACis with antitumor activities
具有抗肿瘤活性的 HDACis 噻吩基异羟肟酸酯衍生物的合成及生物学评价
  • DOI：
    10.4155/fmc-2019-0343
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Future Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Yang Feifei;Han Lina;Zhao Na;Yang Yang;Ge Di;Zhang Hua;Chen Yihua
  • 通讯作者：
    Chen Yihua
Development of hydroxamate-based histone deacetylase inhibitors of bis-substituted aromatic amides with antitumor activities
具有抗肿瘤活性的基于异羟肟酸酯的双取代芳香酰胺组蛋白脱乙酰酶抑制剂的开发
  • DOI：
    10.1039/c9md00306a
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Medchemcomm
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ge Di;Han Lina;Yang Feifei;Zhao Na;Yang Yang;Zhang Hua;Chen Yihua
  • 通讯作者：
    Chen Yihua
Development of hydroxamate-based histone deacetylase inhibitors containing 1,2,4-oxadiazole moiety core with antitumor activities
开发具有抗肿瘤活性的含有 1,2,4-恶二唑部分核心的基于异羟肟酸酯的组蛋白脱乙酰酶抑制剂
  • DOI：
    10.1016/j.bmcl.2018.11.027
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Yang Feifei;Shan Peipei;Zhao Na;Ge Di;Zhu Kongkai;Jiang Cheng shi;Li Peifeng;Zhang Hua
  • 通讯作者：
    Zhang Hua
Next-generation of selective histone deacetylase inhibitors.
下一代选择性组蛋白脱乙酰酶抑制剂
  • DOI：
    10.1039/c9ra02985k
  • 发表时间：
    2019-06-19
  • 期刊：
    RSC advances
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
  • 通讯作者：

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  • 作者：
    杨飞飞;姜艳萍
  • 通讯作者：
    姜艳萍

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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