绿脓杆菌III型分泌系统的新抑制剂研究

Most antibiotics affect cellular processes of microorganisms and therefore kill them, which becomes a strong selective pressure on them to develop resistance against antibiotics, and result in appearance of multiple antibiotic-resistant pathogens so called "super bacterium". Pseudomonas aeruginosa is an opportunistic human pathogenic Gram-negative bacterium which infects immunocompromised individuals. One of its most worrisome characteristics consists in its low antibiotic susceptibility. In addition to the natural resistance, this bacterium easily acquires posteriori drug resistances. P.aeruginosa carries type III secretion system (T3SS) as a major virulence determinant; via the T3SS, the bacterium secretes and injects effector proteins into target host cells, and trigger disease symptoms. This proposal seeks to develop potent small molecule inhibitors targeting the T3SS of P. aeruginosa, so as to prevent the bacterium from injecting effector proteins and causing pathophysiology to its host cells. Targeting the virulence of P.aeruginosa, rather than its survival, is an innovative and promising approach, which might be able to greatly reduce selection pressures on the pathogen to develop drug-resistant mutations. As a result, novel antimicrobials with completely different antibiotics mechanism from conventional antimicrobials can hopefully be discovered in the near future.

大多数抗生素通常是抑制细菌的重要细胞生理功能，最后杀死细菌。但这种方法成为了导致细菌产生耐药性的主要选择压力，以致于出现了具有强耐药性的"超级细菌"。绿脓杆菌是一种革兰氏阴性机会性人类病原菌，它易感染免疫受损的人群。它对现有抗生素的敏感性很差，具有天然的耐药性，且很容易获得后天耐药性。III型分泌系统(T3SS)是绿脓杆菌引起和传播急性感染的致病因子，它能够将效应分子蛋白转运到宿主细胞中并导致其感染发病。本项目研究的T3SS抑制剂是以绿脓杆菌的T3SS为靶点，目标是抑制其传递毒力蛋白的功能与作用，阻止绿脓杆菌对宿主细胞的传染性，但并不是直接抑制该细菌的重要细胞生理功能。这是一种创新性和充满希望的策略，因为这样会大大降低绿脓杆菌发展耐药性突变的选择压力，从而有希望开发出一类与现有抗生素机制完全不同的新型抗菌剂。

虽然抗生素治疗是最常用的策略用来控制病原体的感染，但这种方法已经导致许多微生物产生多重耐药性，以至于出现了所谓的“超级细菌”。大多数抗生素影响微生物的细胞过程而杀死它们，对它们产生了强烈的选择性压力，从而产生了耐药性。绿脓杆菌是一种革兰氏阴性机会性人类病原细菌，易感染免疫受损的人群。绿脓杆菌最令人担忧的是它对抗生素的敏感性很差。像大部分病原性肠杆菌一样，绿脓杆菌有一个III型分泌系统 (T3SS）作为其重要的致病机制。通过这种蛋白分泌/注入系统，病原细菌可以将致病因子穿过细菌周质而直接注入寄主细胞内部，通过抑制细胞的免疫功能，干扰宿主细胞的信号传导和其它细胞过程，从而引起感染发病。本项目设计、合成并筛选了180多个结构多样性的小分子化合物，发现了其中50多个化合物对绿脓杆菌的T3SS具有明显的调节作用，研究了T3SS新抑制剂对条件致 病菌 P. aeruginosa PAO1的相关蛋白、鞭毛和纤毛等主要毒性因子的影响，并利用体外和体内试验评价了20个先导化合物的急性毒性和代谢稳定性。进一步研究这些T3SS 抑制剂的广谱性，发现了肉桂酸类衍生物对解淀粉欧文氏菌的III型分泌系统具有很强抑制作用，并在美国苹果园试验中对火疫病显示了良好的防治效果，目前正在美国EPA进行新抗菌剂登记工作。本项目比较系统地研究了绿脓杆菌等病原菌T3SS 抑制剂的构效关系、作用机制、药理性质和毒理特点，为新型抗菌剂的深入研究和药物开发提供了有价值的化学和药理学基础。选择T3SS作为抗菌剂靶标的优势是：（1）T3SS存在于许多动物和植物病原细菌中，但是却不存在于无病原性的细菌内；（2）T3SS具有在不同种属的细菌间非常保守的多个调控组分和结构。 因此，使用特异性针对T3SS的抑制剂，很可能成为一种应对不同种属的细菌感染的有效治疗方法。T3SS的抑制剂只影响细菌的病原性，但并不影响细菌的存活性，这样，细菌的选择压力低，不会导致细菌产生抗药性。

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