CD38/NAADP信号调控自噬参与糖尿病性冠状动脉粥样硬化的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81570413
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    徐明
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Diabetic atherosclerosis is a common vascular complication of diabetes. However, the mechanisms underlying the diabetic atherosclerosis are still unclear. CD38 is a multifunctional enzyme responsible for the production and metabolism of nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP), a new potent Ca2+ mobilizer in lysosomes. Primary mouse coronary arterial myocytes (CAMs) from wild-type and CD38 gene knockout mice are treated with high glucose or advanced glycation end products (AGEs). It is investigated that CD38/NAADP signal pathway regulates autolysosome formation and activity, which is responsible for the degradation of sequestosome1 (SQSTM1/p62), a selective substrate for autophagy. Further study is performed that p62 plays a critical role on the dedifferentiation and proliferation in CAMs. Next, the mouse model of type 2 diabetic atherosclerosis is established with streptozotocin (STZ) and high-fat diet to detect the role of CD38/NAADP signal pathway in pathological process and vascular function. Lastly, based on the upstream mechanisms of CD38/NAADP signal pathway, L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid (OTC) and other potential anti-diabetic agents are used to test their therapeutic role on coronary atherosclerosis in diabetes. Our study reveals new mechanisms of coronary dysfunction in diabetes, which is of great theatrical and practical significance to improve diabetic vascular complications.
糖尿病性动脉粥样硬化是糖尿病常见的大血管并发症，发病机制极其复杂，尚未完全阐明。白细胞分化抗原38(CD38)催化NAADP的合成和降解，NAADP是一种新的诱导溶酶体Ca2+释放的第二信使。本项目利用CD38基因敲除的小鼠冠状动脉平滑肌细胞，建立高糖或者糖基化终末产物诱导细胞损伤的模型，分析CD38/NAADP信号通路调控自噬溶酶体形成和活性，进而影响p62蛋白水平，参与血管平滑肌细胞分化和增殖的机制。同时，利用高脂饲料联合STZ诱导的2型糖尿病性冠状动脉粥样硬化模型，研究CD38/NAADP信号参与小鼠冠状动脉血管平滑肌病理改变和功能损伤。最后，基于CD38/NAADP信号上游调控机制的研究，评估CD38激活剂丙半胱氨酸和其他潜在抗糖尿病药物对糖尿病性冠状动脉粥样硬化的改善作用。本项目揭示糖尿病性冠状动脉功能失调的新机理，对靶向性改善糖尿病血管并发症具有重要理论意义和应用价值。

结项摘要

冠状动脉粥样硬化是冠心病的最常见的原因，2型糖尿病性冠状动脉粥样硬化的发生率几乎是非糖尿病人群的4倍，而且病变进展快，危害比非糖尿病患者冠状动脉粥样硬化严重,防治冠状动脉粥样硬化有赖于对发病机制的深入了解。血管平滑肌细胞（VSMCs）是动脉粥样硬化斑块主要的细胞成分，也是粥样硬化斑块形成的主要启动子。人类冠状动脉的组织学研究提示易于发生粥样硬化病变的区域含有较多VSMCs，而不易发生的部位VSMCs较少。糖尿病的高血糖、胰岛素抵抗、脂类代谢紊乱和慢性炎症状态均可促使VSMCs从收缩型转化为合成型，从而获得增殖和迁移的能力，而VSMCs增殖和迁移是动脉粥样硬化病变形成和发展的关键环节，但血管平滑肌细胞损伤的明确机制尚未完全阐明。本研究发现高糖抑制血管平滑肌细胞自噬，而依赖AKT/mTOR调控的自噬介导高糖诱导的血管平滑肌细胞表型转化，参与了糖尿病导致的血管收缩功能障碍。另外，Syk/NLRP3炎性小体和Nox4/AMPK信号通路分别调控糖尿病血管内膜增生，参与糖尿病诱导的颈动脉血管狭窄。白细胞分化抗原38(Cluster of differentiation 38, CD38)通过NLRP3炎性小体调控高糖诱导VSMCs重构，这与cADPR/Ca2+诱导的VSMCs线粒体损伤有关。基于以上机制，我们发现前列地尔，尼克酰胺，成纤维细胞生长因子21（FGF21），二甲双胍/利格列汀均可以改善糖尿病诱导的VSMCs损伤。同时我们在VSMCs功能密切相关的血管内皮细胞，血管成纤维细胞，血管内皮祖细胞开展了相关的研究。本项目发现多项调控糖尿病诱导血管平滑肌细胞损伤的机制，揭示了糖尿病性动脉功能失调的新机理，这对靶向性改善糖尿病血管并发症，开发有效治疗药物具有重要理论意义和应用价值。

项目成果

期刊论文数量（13）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Improvement of vascular dysfunction by argirein through inhibiting endothelial cell apoptosis associated with ET-1/Nox4 signal pathway in diabetic rats.
argirein通过抑制与ET-1/Nox4信号通路相关的内皮细胞凋亡来改善糖尿病大鼠的血管功能障碍。
  • DOI：
    10.1038/s41598-018-30386-w
  • 发表时间：
    2018-08-22
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Su J;An XR;Li Q;Li XX;Cong XD;Xu M
  • 通讯作者：
    Xu M
Inhibition of vascular adventitial remodeling by netrin-1 in diabetic rats.
Netrin-1 对糖尿病大鼠血管外膜重塑的抑制作用。
  • DOI：
    10.1530/joe-19-0258
  • 发表时间：
    2019-12
  • 期刊：
    Journal of Endocrinology
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Wang Hui-Fang;Yu Qing-Qing;Zheng Rui-Fang;Xu Ming
  • 通讯作者：
    Xu Ming
Inhibition of CPU0213, a Dual Endothelin Receptor Antagonist, on Apoptosis via Nox4-Dependent ROS in HK-2 Cells
CPU0213（一种双重内皮素受体拮抗剂）通过 HK-2 细胞中 Nox4 依赖性 ROS 抑制细胞凋亡。
  • DOI：
    10.1159/000445615
  • 发表时间：
    2016-01-01
  • 期刊：
    CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li, Qing;Li, Ji;Xu, Ming
  • 通讯作者：
    Xu, Ming
Prostaglandin E1 Inhibited Diabetes-Induced Phenotypic Switching of Vascular Smooth Muscle Cells Through Activating Autophagy
前列腺素 E1 通过激活自噬抑制糖尿病诱导的血管平滑肌细胞表型转换。
  • DOI：
    10.1159/000494240
  • 发表时间：
    2018-01-01
  • 期刊：
    CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    An, Xing-Rong;Li, Xin;Xu, Ming
  • 通讯作者：
    Xu, Ming
Inhibition of neointima hyperplasia by the combined therapy of linagliptin and metformin via AMPK/Nox4 signaling in diabetic rats
利格列汀和二甲双胍联合治疗通过 AMPK/Nox4 信号抑制糖尿病大鼠的新内膜增生
  • DOI：
    10.1016/j.freeradbiomed.2019.07.030
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Free Radical Biology and Medicine
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Wen-Xu Zhang;Guang-Jie Tai;Xiao-Xue Li;Ming Xu
  • 通讯作者：
    Ming Xu

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  • 发表时间：
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    --
  • 作者：
    徐明;王丽;苏明周;宋安良
  • 通讯作者：
    宋安良

其他文献

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AI技术路线图

徐明的其他基金

NLRP3炎性小体介导的免疫早衰驱动糖尿病血管衰老的机制及药物治疗
  • 批准号：
    82373870
  • 批准年份：
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  • 资助金额：
    49 万元
  • 项目类别：
    面上项目
基于内皮祖细胞NLRP3炎性小体/GSDMD通路研究糖尿病并发心肌梗死的机制及中药治疗
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    81973509
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    2019
  • 资助金额：
    55 万元
  • 项目类别：
    面上项目
基于ASMase/NLRP3炎性小体的非经典炎症通路研究糖尿病性血管损伤机制及药物治疗
  • 批准号：
    81773732
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  • 资助金额：
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相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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