含氟β-氨基酸类药物中间体的合成新策略研究

Fluorinated β-amino acids and their derivatives are of specific bioactivities and are of highly potential advantages in pharmaceutical, which have been attracting great attention in drug synthesis. Guidance by electrophilic addition, this project focuses on electrophilic fluorination and trifluoromethylation of substrates bearing -CN group, for -CN group can selectively converted to aminomethyl group or carboxyl group. C-F and C-CF3 bond formations will be studied via activation of substrates by metal catalysts, optimazation of reaction conditions screening of fluorinating or trifluoromethylating reagents, solvents, additives and temperature et al. Using these new strategies , the synthesis of fluorinated amino acids may become more convenient. In addition, we will try enantioselective fluorination of substrates bearing -CN group by using cinchonine-derived Phase transfer catalysts (PTC) as the chiral reagents. Mechanism of fluorination and trifluoromethylation will aslo be studied by designing representative substrates and using modern detection technologies. Using all these methodologies, some useful bioactive fluorine-containing β-amino acids in pharmaceutical intermediates would be synthesized.

含氟β-氨基酸及其衍生物因其具有独特的生理活性和潜在的药用价值，近年来在药物合成领域引起了越来越多的关注。 本项目基于亲电加成反应，通过选择能直接转化成氨甲基或者羧基的含氰基类化合物作为反应底物，通过金属催化剂对底物进行活化，优化亲电氟化试剂或三氟甲基化试剂、溶剂、添加剂和温度等反应条件，通过C-F 键和C-CF3键的形成合成含氟氨基酸类化合物。尝试各种手性Cinchona alkaloids相转移催化剂(PTC)诱导的不对称氟化反应，构建含有手性中心的含氟类氨基酸化合物。设计合成有代表性的底物并应用现代跟踪检测手段证实亲电氟化和亲电三氟甲基化的反应机理。同时，应用该含氟氨基酸的方法，对具有生物活性的含氟β-氨基酸类药物中间体进行合成研究。

含氟类化合物因其良好的生理活性和潜在的药用价值，近年来在药物合成领域引起了越来越多的关注。本项目基于亲电加成反应，通过选择能直接转化成氨甲基或者羧基的含氰基类化合物作为反应底物，通过亲电氟化反应合成含氟β-氨基酸。另外，通过含氟底物的以砌块导入的形式合成含氟类有化合物。主要内容包括：1)我们分别采用Selectfluor氟化试剂在二甲基甲酰胺(DMF)中和N-氟代双苯磺酰胺(NFSi)在碱性下条件两种亲电氟化体系形成C-F键合成了氟化的氰基类烯烃化合物，两种氟化体系能够形成相互补充。同时我们对亲电氟化反应的机理进行了研究和推测; 2)通过二氟烷基化试剂的设计或含氟砌块的导入，发展了多种合成含氟类有机化合物的合成方法; 3)以易得的芳基硅试剂为偶联试剂，实现了钯催化下的Ar-P键的构筑和吲哚啉C-7位C-H键芳基化反应，在反应普适性测试中引入含氟底物来合成相关的含氟类有机化合物。

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