信号蛋白RasGRP4经介导NK/DC 交叉对话调控糖尿病NK细胞IFN-γ分泌的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81600643
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    17.0万
  • 负责人：
    周赛君
  • 依托单位：
    天津医科大学
  • 学科分类：
    H0708.糖尿病
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

The high risk of infection and difficulty in control infection in patients with type 2 diabetes mellitus (DM) is a major project faced by the clinical; The damage of the IFN – gamma secretion by Natural killer (NK) cell is important reason for the declining defense capabilities of DM patients. Our research team previously identified that the production of IFN – gamma by NK cell depends on the signaling protein Ras guanylic acid release protein 4 (RasGRP4) and we also found out bnormal RasGRP4 signal existed in dendritic cells (DC) in DM patients. On these basis, we proposed the hypothesis :the damage of IFN – gamma by NK cell in diabetic patients has something to do with bnormal RasGRP4 signal which regulates IFN gamma secretion by NK cell via mediating NK - DC cross talk. To test this hypothesis, This study will adopt RasGRP4 knockout DM mice and DM patients to reveal the effect of DM on the signaling protein of ability of IFN -gamma secretion by NK cells from the overall level.We will further use CRISPR/Cas9 technology to reduce and activate RasGRP4 signal respectively to elucidate the mechanism of R asGRP4 regulating IFN- gamma production. And cell co-culture, antibody blocking experiments will further carried out to clarify the way of NK-DC cross-talk and the effective moleculars. This study will reveal the mechanism of defensive ability in diabetic patients from the perspective of NK - DC cell communication barried. the results of the study is expected to provide new ideas for prevention and cure of immunity decline in DM patients.
2型糖尿病（DM）患者感染的高度易感性和难控制性是困扰临床的一大难题。NK细胞IFNγ分泌受损是DM患者防御能力下降的重要原因，其机制不详。前期研究证实NK细胞IFNγ分泌依赖于信号蛋白Ras鸟苷酸释放蛋白4（RasGRP4），且DM患者树突状细胞（DC）内该信号蛋白异常，据此提出2型DM患者DC内异常的RasGRP4信号介导NK/DC通讯障碍，导致IFNγ分泌受损的假说。为验证该假说，本研究拟采用RasGRP4基因敲除DM小鼠和DM人群，从整体水平揭示RasGRP4信号的变化与NK细胞IFNγ分泌能力的关系；采用CRISPR/Cas9技术敲减和激活RasGRP4，从细胞分子水平证实其调控IFN-γ分泌的作用；通过共培养、抗体阻断等方法阐明其介导NK/DC对话方式及效应分子。从NK/DC细胞通讯障碍的角度揭示DM患者防御能力下降的分子机制，研究结果可望为防治DM患者免疫能力的下降提供新思路

结项摘要

天然杀伤细胞IFN-γ分泌受损是2型糖尿病患者防御能力减低的重要表现，其机制不详。.本研究采用RasGRP4基因敲除DM小鼠和DM人群，从整体水平揭示RasGRP4信号的变化与NK细胞IFNγ分泌能力的关系；采用CRISPR/Cas9技术敲减和激活RasGRP4，从细胞分子水平证实其调控IFN-γ分泌的作用；通过共培养、抗体阻断等阐明其介导NK/DC对话方式及效应分子人群研究，收集不同DM病程的患者外周血，采用流式细胞术分析DM病程对NK细胞以及RasRGP4的表达和变异体。.研究结果.1.RasGRP4-/-小鼠脾脏cDCs比例较WT小鼠明显减少；WT小鼠血浆中IFN-γ水平较RasGRP4-/-小鼠升高5-10倍。RasGRP4-/-小鼠，外周血和脾脏中IFN-γ+的NK1.1显著减少至WT小鼠的30%和50%；IFN-γ水平较WT小鼠明显降低。.2.CD117+CD11C+CD11b+cDCs亚群是小鼠脾细胞中CD117+细胞主要亚群，也是表达RasGRP4的DC亚群； CD117+DCs以浓度依赖和时间依赖的方式促进NK细胞分泌IFN-γ。.3.CD117+DCs促进NK细胞分泌IFN-γ不依赖于DC-NK细胞间的直接接触；RasGRP4促进CD117+DCs分泌IL-1α、GM-CSF调节NK细胞分泌IFN-γ；RasGRP4上调CD117+DCs 中Pydc3基因、IL-1家族相关基因，增加干扰素效应相关基因2'-5' oligoadenylate synthetase 1A等表达。.4.DM外周血单个核细胞中RasGRP4变异体表达量明显增加，且与DM病程和HbAC1相关.本研究证实了RasGRP4信号蛋白通过NK-CD117+DCs间接通讯的方式调控NK1.1分泌IFN-γ的作用机制，揭示2型糖尿病患者外周血中RasGRP4变异体的出现可能是NK细胞IFN-γ分泌受损的原因。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
信号蛋白RasGRP4调控NK细胞干扰素-γ的分泌
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    国际内分泌与代谢杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李昕;于珮;于德民;周赛君
  • 通讯作者：
    周赛君
High glucose regulates ERp29 in hepatocellular carcinoma by LncRNA MEG3-miRNA 483-3p pathway
高糖通过LncRNA MEG3-miRNA 483-3p通路调节肝细胞癌中的ERp29
  • DOI：
    10.1016/j.lfs.2019.116602
  • 发表时间：
    2019-09-01
  • 期刊：
    LIFE SCIENCES
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Li, Xin;Cheng, Ting;Yu, Pei
  • 通讯作者：
    Yu, Pei
The purification of reduced β2-glycoprotein I showed its native activity in vitro.
还原型 β2-糖蛋白 I 的纯化显示其体外天然活性
  • DOI：
    10.1186/s12944-017-0555-x
  • 发表时间：
    2017-09-13
  • 期刊：
    Lipids in health and disease
  • 影响因子：
    4.5
  • 作者：
    Zhou S;Lu M;Zhao J;Liu S;Li X;Zhang R;Liu H;Yu P
  • 通讯作者：
    Yu P
miR-194 suppresses high glucose-induced non-small cell lung cancer cell progression by targeting NFAT5
miR-194通过靶向NFAT5抑制高糖诱导的非小细胞肺癌细胞进展
  • DOI：
    10.1111/1759-7714.13038
  • 发表时间：
    2019-05-01
  • 期刊：
    THORACIC CANCER
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Meng, Xuying;Li, Zhenjin;Yu, Pei
  • 通讯作者：
    Yu, Pei
NK细胞数量在2型糖尿病患者外周血中的变化及临床意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    国际内分泌与代谢杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    肖叔敏;赵建彤;周赛君;于珮
  • 通讯作者：
    于珮

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其他文献

胰岛素对RF/6A细胞VEGFR表达的影响
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    天津医药
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  • 作者：
    周赛君;陈松;于珮;于德民
  • 通讯作者：
    于德民
结合珠蛋白基因多态性与糖尿病视网膜病变(一)
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  • 期刊：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    于德民
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  • 作者：
    于珮;周赛君;于德民
  • 通讯作者：
    于德民
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    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国糖尿病杂志
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  • 作者：
    王倩倩;于珮;李代清;周赛君;于德民
  • 通讯作者：
    于德民
低分子肝素与雷米普利单用或联用治疗老年糖尿病肾病临床观察
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中华临床医师杂志(电子版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    于德民;陈睿;吕琳;马泽军;周赛君;王彤;刘艳;王志达;王倩倩
  • 通讯作者：
    王倩倩

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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