E-cadherin调控卵巢癌细胞anoikis-resistance的分子机制及干预

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基本信息

  • 批准号：
    81172487
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    刘联
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H1801.肿瘤病因
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

晚期卵巢癌预后很差，主要原因是腹腔局部播散转移；其中癌细胞脱落后在腹水中形成多细胞球体(MCS)而抵抗失巢凋亡(anoikis-resistance)是核心环节，其机制与粘附分子介导的生长信号通路有关。我们发现E-cadherin独特地高表达于卵巢癌,并通过介导细胞粘附激活多条癌症蛋白信号通路（如PI3K/Akt,MEK/ERK）促进细胞恶性生长；故推测其在卵巢癌细胞的anoikis-resistance中发挥关键作用。本课题拟构建体外三维悬浮培养MCS模型,对E-cadherin在卵巢癌细胞脱落、生存、转移过程中的动态表达水平及其介导癌细胞anoikis-resistance的作用、机制及其调控进行研究，以阐明卵巢癌转移过程中的关键分子；在此基础上构建裸鼠卵巢癌腹水模型,靶向E-cadherin等关键分子进行体内干预，以抑制卵巢癌的转移播散。有望为攻克卵巢癌提供高效低毒的靶向治疗新手段。

结项摘要

晚期卵巢癌预后很差，主要原因是腹腔局部播散转移；其中癌细胞脱落后在腹水中形成多细胞球体(MCS)而抵抗失巢凋亡(anoikis-resistance)是核心环节，其机制与粘附分子介导的生长信号通路有关。我们在既往研究中发现E-cadherin独特地高表达于卵巢癌,并通过介导细胞粘附激活多条癌症蛋白信号通路（如PI3K/Akt,MEK/ERK）促进细胞恶性生长；故推测其在卵巢癌细胞MCS的anoikis-resistance过程中发挥关键作用。. 本研究首先构建了体外三维悬浮培养MCS模型并对其生物学特征进行了研讨，证实E-cadherin在MCS形成和维持的过程中发挥关键作用。继而发现MCS处于增殖静止状态，细胞周期阻滞在G1/S期；而且MCS对化疗药物DDP的作用表现出明显的耐药性。另外，悬浮细胞在迁移、侵润等功能方面显著强于贴壁细胞。基因芯片对悬浮细胞和贴壁细胞基因表达谱的检测，发现细胞周期阻滞相关基因在悬浮细胞的表达显著高于贴壁细胞，揭示了上述细胞周期阻滞的可能机制。第二，我们对MCS逃避失巢凋亡的机制及其抑制进行了研究，发现与贴壁生长的卵巢癌细胞相比，MCS显著高表达Bcl-2蛋白，导致凋亡蛋白家族的终端Caspase 3, Caspase 8和Caspase 9均表达下调。应用BCL-2蛋白酶抑制剂或siRNA对其作用进行抑制后，MCS细胞对化疗药物的耐受性受到抑制，凋亡蛋白Caspase 3, Caspase 8和Caspase 9的表达上升。这些发现揭示了卵巢癌转移过程中的关键分子和潜在干预靶点，为构建裸鼠卵巢癌腹水模型，靶向E-cadherin，Bcl-2等关键分子进行体内干预，从而发现高效低毒治疗卵巢癌的靶向治疗新手段奠定了坚实的基础。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
E-cadherin诱导的卵巢上皮细胞恶变模型的建立及其特征
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2010
  • 期刊：
    山东大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杜超;马春红;韩丽辉;黎莉
  • 通讯作者：
    黎莉
Thymidylate synthase expression and prognosis in colorectal cancer: a meta-analysis of colorectal cancer survival data
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  • DOI：
    10.5301/jbm.2012.9584
  • 发表时间：
    2012-07-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL MARKERS
  • 影响因子：
    2
  • 作者：
    Chen, Yao;Yi, Cuihua;Wang, Xiuwen
  • 通讯作者：
    Wang, Xiuwen
Perioperative chemotherapy more of a benefit for overall survival than adjuvant chemotherapy for operable gastric cancer: an updated Meta-analysis.
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  • DOI：
    10.1038/srep12850
  • 发表时间：
    2015-08-05
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Yang Y;Yin X;Sheng L;Xu S;Dong L;Liu L
  • 通讯作者：
    Liu L
Construction and characteristics of an E-cadherin-related three-dimensional suspension growth model of ovarian cancer.
E-cadherin相关卵巢癌三维悬浮生长模型的构建及特点
  • DOI：
    10.1038/srep05646
  • 发表时间：
    2014-07-10
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Xu S;Yang Y;Dong L;Qiu W;Yang L;Wang X;Liu L
  • 通讯作者：
    Liu L
E-cadherin promotes proliferation of human ovarian cancer cells in vitro via activating MEK/ERK pathway
E-cadherin通过激活MEK/ERK通路促进人卵巢癌细胞体外增殖
  • DOI：
    10.1038/aps.2012.30
  • 发表时间：
    2012-06-01
  • 期刊：
    ACTA PHARMACOLOGICA SINICA
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Dong, Ling-ling;Liu, Lian;Wang, Xiu-wen
  • 通讯作者：
    Wang, Xiu-wen

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    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    杨鹏飞
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2007
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    于学军;黎莉;张昕;徐从高;刘联;王秀问
  • 通讯作者：
    王秀问

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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