炎症微环境在高血压心脏纤维化发病机制中的研究

Hypertension lead to cardiac fibrosis. Cardiac inflammatory microenvironment plays an important role in development of cardiac fibrosis. T cells play a key factor in the progress of fibrosis. Our preliminary studies suggested that scavenger receptor class B type I（SRBI） deficiency may promote the adhesion of platelet on the endothelial to initiate the vascular inflammation; infiltrated CD8+ T cell and other types of T cells may be critical inflammatory cells in the pathogenesis of hypertensive cardiac fibrosis; cytokines such as IL-17 and IFN-γ are invovled in cardiac fibrosis. However, the underlied mechanism is remained unclear. The goal of this study is to determine how inflammatory microenvironment is formed and how different activated T cells cause cardiac fibrosis via cell-cell interaction in hypertension. Specifically, the specific aims are: 1) to explore the molecular mechanisms of SRBI affect platelet function; 2) to determine how the cell-cell interaction between CD8+ T cells and macrophages to amplify inflammation and induce fibrosis; 3) to elucidate the critical roles of γ/δT cells in hypertensive cardiac fibrosis; 4) to determine the production, regulation and target cells of IL-17 in fibrosis. We will use angiotensin II infused knockout mice( i.e., SRBI , IL-17, CD8 and γ/δTCR) in combining with in vitro 3-D co-culture cells system. Our research will shed light on how inflammatory microenviroment participates the pathogenesis of cardiac fibrosis, and provide the theoretical and experimental basis for intervention of hypertensive cardiac fibrosis.

炎症在高血压致纤维化中起重要作用。我们前期工作发现，高血压激活血小板促进包括CD8 T、γ/δT及巨噬细胞等炎症细胞浸润，多种炎症因子参与心脏纤维化过程，但在高血压条件下炎症微环境是如何启动、形成的、炎症细胞间如何相互作用进而参与纤维化等问题尚不清楚。本课题将利用多种炎症基因敲除小鼠（SRBI、CD8、γ/δTCR及IL－17）及体外细胞（炎症细胞及成纤维细胞）共培养体系，在高血压条件下，拟阐明：1）SRBI如何感受血压改变、调节血小板功能、进而启动早期炎症的分子机制；2）CD8+T细胞、γ/δT细胞、巨噬细胞如何通过相互作用放大炎症反应，形成炎症微环境的机制；3）炎症微环境如何通过信号传导调节巨噬细胞分化，激活成纤维细胞，参与血压调控及纤维化的机制；4）炎症因子如IL-17等的来源、基因表达调控及其在调节炎症微环境、介导纤维化中的信号传导机制。明确炎症微环境在高血压导致纤维化的病理过程。

高血压心脏纤维化是心力衰竭、恶性心律失常等心血管不良事件共同的病理基础，可作为高血压临床预后的独立危险因素。对心脏纤维化的防治，能降低高血压患者恶性心血管事件的发生。因此，明确高血压引起的心脏纤维化发病机制，为临床防治提供潜在靶点，将具有重要的科学意义及临床价值。炎症反应在高血压心脏纤维化中有重要作用，但炎症微环境早期如何形成，如何放大，激活心脏的成纤维细胞，最终导致心脏纤维化，目前尚不完全清楚。本研究通过对高血压损伤的心脏组织进行转录组测序分析，从中选取关键基因，使用基因敲除小鼠检测对高血压心脏纤维化的影响，通过体内外细胞共培养试验阐明炎症微环境相关基因对高血压心脏纤维化的作用分子机制，并进一步使用特异性的中和抗体、受体拮抗剂以及过表达腺病毒进行干预并观察对高血压心脏纤维化的治疗作用。研究发现高血压心脏损伤后通过血小板和补体系统的激活启动炎症反应，浸润的巨噬细胞受到炎症因子(IL-1β，TNF-α)和自噬反应（ATG5，APN）的调控从而分化成具有不同功能的巨噬细胞（促炎症型和促纤维化型），并与CD8+T淋巴细胞和gdT淋巴细胞相互作用释放细胞因子（IL-17A，IFN-γ，MCP-1等）进一步放大炎症反应，促进心脏中肌成纤维细胞的激活，同时中性粒细胞分泌S100a8/a9也可促进肌成纤维细胞中趋化因子和炎症因子的分泌放大炎症反应。转录因子(ATF3，P53)以及miRNA（miR-155，miR-29b）可发挥调控肌成纤维细胞增殖相关基因和胶原合成相关基因的转录从而最终影响心脏纤维化的进程。我们的一系列发现有助于明确高血压心脏纤维化发生发展的病理生理关键过程，为高血压心脏纤维化的防治策略和药物靶点提供重要的理论依据和实验基础。

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